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Padres y científicos se unen para luchar contra una rara enfermedad hereditaria

Es la atrofia muscular espinal, que impide el movimiento; un equipo del Conicet recibirá el más alto subsidio que se otorga en los Estados Unidos para la investigación en este tema

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LA NACION
Jueves 11 de mayo de 2017
Alberto Kornblihtt, investigador del Conicet, y Héctor Uretti, de FAME
Alberto Kornblihtt, investigador del Conicet, y Héctor Uretti, de FAME. Foto: SANTIAGO CICHERO/AFV
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Héctor Uretti es un padre que hace 15 años se encontró con la dolorosa noticia de que su hijo sufría una enfermedad genética, en ese momento, incurable. Alberto Kornblihtt es uno de los científicos "básicos" más destacados de la Argentina. Adquirió renombre internacional por sus hallazgos en un mecanismo molecular que aparentemente "no sirve para nada": el proceso por el que un gen puede dirigir la síntesis de varias proteínas diferentes, llamado splicing alternativo.

Podrían no haberse cruzado jamás. Sin embargo, hoy ambos trabajan codo a codo en un proyecto que ayudará a combatir una rara enfermedad hereditaria que priva a los pacientes del movimiento: la atrofia muscular espinal (AME).

Gracias a una colaboración entre la Asociación de Familias con Atrofia Muscular Espinal (FAME) y CureSMA (una organización "hermana" de los Estados Unidos), el equipo de investigación de Kornblihtt en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias del Conicet y la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (Ifibyne) recibirá un importante subsidio para avanzar en una estrategia prometedora, el mayor entre los que otorga la entidad norteamericana.

"Dentro de algunas semanas firmaremos el acuerdo por el que CureSMA pone una mitad y FAME, la otra", cuenta Uretti, fundador e integrante de la comisión directiva de esta última entidad.

La atrofia muscular espinal es un trastorno que afecta a alrededor de uno de cada 10.000 recién nacidos y se expresa cuando están mutados los dos "alelos" o formas alternativas de un gen llamado SMN (uno procedente del padre y otro, de la madre). El resultado es la deficiencia de una proteína que afecta las neuronas de movimiento.

"Cuando esto ocurre, esas células no transmiten o transmiten mal los impulsos nerviosos a los músculos -explica Kornblihtt-. La más grave es la AME tipo 1, que empieza a manifestarse antes de los seis meses. Lo que observan los padres es que los bebes son hipotónicos [sus músculos están flácidos] y hasta puede afectar la respiración."

Cuando el SMN1 está mutado, no fabrica la proteína normal, lo que puede ser letal ya desde la etapa embrionaria. Pero nuestro genoma tiene algo así como un backup: el SMN2. Es casi idéntico, sólo que con 11 bases de diferencia. Entre ellas hay una que hace que "se saltee" en un 80% uno de los segmentos que contiene la información para fabricar la proteína (el exón 7), por lo que sólo produce un 20% de la proteína. Justamente, las AME tipo 2 y 3, más benignas, se dan en personas que tienen más de un par de copias del gen de backup. Cada una produce sólo el 20%, pero si hay tres o cuatro, entre todas producen más cantidad.

Avances esperanzadores

Desde hace mucho, los científicos se esforzaron por averiguar la causa de este desorden. ¡Y lo lograron! Adrián Krainer, brillante investigador uruguayo que desde hace 40 años vive en los Estados Unidos y trabaja en el laboratorio Cold Spring Harbor, de Nueva York, descubrió que cuando el exón 7 no se incluye es porque hay una proteína que lo inhibe. Para evitarlo, diseñó un trocito de ADN sintético que la despega.

"Es el primer tratamiento efectivo -dice Uretti-. Se aprobó el 23 de diciembre del año pasado. Gracias a esta droga, chicos con AME 1 que recibieron la medicación durante los ensayos, al mes de nacidos, hoy están parados."

El problema es que cada inyección de este trocito de ADN llamado nusinersen costará 125.000 dólares. El primer año se necesitan seis y después, una cada tres meses. "En principio -subraya Uretti-, mientras más precozmente comience el tratamiento más probable es que los efectos de la enfermedad no se expresen o se aletarguen."

Héctor sabe de lo que habla. Lisandro, su hijo menor, nació en 2000. Al llegar la edad en que debía comenzar a caminar, advirtieron que algo estaba fallando. "Fuimos al pediatra y nos dijo: «Ya va a madurar» -cuenta-. Después nos dijeron que era un problema de cadera. El traumatólogo fue el que nos dijo que debía ser atrofia espinal, que consultáramos con el neurólogo. Como quedaba una semana, vi todo lo que había en Internet. ¡Se me cayó el mundo!"

Buscando quién podría ayudarlos, encontró a CureSMA. Después de asociarse, preguntó si había argentinos en sus registros. Eran seis y les propuso armar una asociación en el país. Hoy, FAME tiene 300 familias relevadas. En 2006 obtuvieron la personería jurídica y establecieron entre sus objetivos brindar información y contención a las familias, entrenar a especialistas, hacer acuerdos con empresas de equipamiento y solventar investigaciones que lleven a la cura de esta patología. Precisamente en cumplimiento de esas metas contactaron a Kornblihtt.

"Yo no quería prometerles nada, porque trabajo en investigación básica, pero la verdad es que fueron muy convincentes y me obligaron a pensar en qué podía hacer -agrega Kornblihtt-. Entonces se me ocurrió preguntarme si la cromatina [la estructura que contiene el ADN del núcleo celular] también regula la inclusión del exón 7 de SMN2. Presentamos como becario a Luciano Marasco, estudiante de doctorado que está haciendo los experimentos, y poco a poco nos fuimos metiendo con toda el alma en este tema. En un momento, CureSMA abrió un llamado a subsidios de investigación, nos presentamos y dos meses después nos anunciaron que estaban muy interesados en el plan de trabajo que proponíamos y que nos iban a otorgar el monto más grande que dieran este año, 140.000 dólares, con una contraparte de FAME. Es un gran esfuerzo, pero con la seguridad de la evaluación por investigadores independientes y que contaremos con la colaboración de Adrián Krainer."

Kornblihtt y su grupo encontraron otro ángulo de ataque basado en la velocidad de la transcripción genética. "Descubrimos que si ésta es rápida el exón 7 no se saltea, pero si es lenta, sí -detalla el científico-. Como nosotros queremos que se incluya, intentamos acelerarla abriendo la cromatina, que es la asociación del ADN con ciertas proteínas. Puede ser compacta o laxa. Si la hacemos más laxa, la transcripción va más rápido. Probamos con tricostatina A (un antifúngico y antibiótico ya conocido), que ya se había ensayado para intentar curar AME, pero sin esta hipótesis."

Vanesa Guidobaldi, abogada
Vanesa Guidobaldi, abogada.

Trabajando con células en cultivo, los científicos encontraron que esta estrategia quintuplica la inclusión del exón 7, que es el que fabrica la proteína de interés. Y que incluso podría haber un efecto sinérgico entre la tricostatina y el nusinersen.

Por supuesto, estos resultados son preliminares, pero si se confirman, "se podría bajar la dosis de ese compuesto tan caro y también de la tricostatina, que tiene efectos secundarios", apunta Kornblihtt. Y enseguida agrega: "Ésta es la prueba fehaciente de que el estudio de un mecanismo molecular que aparentemente no sirve para nada puede ser la llave de la cura... Esto jamás podría haberse hecho por un screening a ciegas, es todo racionalidad de la ciencia básica".

Los salarios de Kornblihtt y su equipo son provistos por el Conicet y la UBA, pero FAME tendrá que aportar su parte del acuerdo: 70.000 dólares en dos años. Quienes quieran o puedan colaborar encontrarán toda la información en www.fameargentina.com.ar.

En primera persona

Vanesa Guidobaldi - abogada

"La enfermedad sólo afecta los músculos, el rendimiento académico es normal. Trabajo a la mañana con mi padre y a la tarde, en un estudio jurídico contable "

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