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Premio Nobel para los que permitieron ver la vida secreta de las biomoléculas

Richard Henderson, Jacques Dubochet y Joachim Frank diseñaron una tecnología que capta imágenes de una resolución nunca antes vista de la maquinaria de la vida: la criomicroscopía electrónica

Jueves 05 de octubre de 2017
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LA NACION
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Suele decirse que una imagen vale más que mil palabras. Y si esto es cierto en muchas situaciones, suele ser crucial en la vida de un investigador. Tal vez por eso el Nobel de Química 2017 se adjudicó a tres científicos que lograron obtener imágenes de la más alta resolución imaginable de la maquinaria molecular de la vida: la superficie del virus del zika, proteínas que confieren resistencia a los antibióticos, engranajes que gobiernan los ritmos biológicos, moléculas que reaccionan frente a la luz en la fotosíntesis.

Éstos son sólo algunos ejemplos de los cientos de biomoléculas que hoy pueden verse desde todos los ángulos y en acción gracias a la tecnología desarrollada por los laureados Richard Henderson, Jacques Dubochet y Joachim Frank: la criomicroscopía electrónica.

Jacques Dubochet: biofísico.
Jacques Dubochet: biofísico..

"Muchas de las técnicas de microscopía para hacer biología estructural son indirectas, mediante la difracción de rayos X, que permite deducir la estructura cristalina de las moléculas -explica Galo Soler Illia, decano del Instituto de Nanosistemas de la Universidad Nacional de San Martín (Unsam) e investigador del Conicet-. Pero querer analizar así la estructura funcional de una proteína es como tratar de ver cómo nada un pez observando sardinas en una lata. Lo que lograron los premiados de este año son tres avances muy potentes: mejorar los detectores del microscopio electrónico, mejorar el congelamiento con un método muy inteligente para evitar que el agua de las moléculas biológicas se cristalice -lo que deja todo como estaba funcionando- y desarrollar la capacidad de cálculo para reconstruir la imagen en 3D".

Las imágenes de objetos invisibles al ojo humano son claves para entender procesos biológicos. Sin embargo, hasta ahora el mapa de la bioquímica estaba salpicado de espacios en blanco, porque la tecnología disponible no permitía generar imágenes de gran parte de la maquinaria molecular de la vida, dice el comunicado de la Academia Nobel.

Richard Henderson: biólogo molecular
Richard Henderson: biólogo molecular.

En la primera mitad del siglo XX, biomoléculas como las proteínas eran una terra incognita para los exploradores de la biología. En los años 50, Rosalind Franklin y otros investigadores británicos usaron la cristalografía de rayos X para dilucidar la estructura del ADN. En los ochenta, esta tecnología fue complementada por la resonancia magnética nuclear, que no sólo revela la estructura de biomoléculas, sino también cómo se mueven e interactúan entre sí.

Sin embargo, estos métodos tenían varias limitaciones. "Biomoléculas como las proteínas de membrana son muy difíciles de cristalizar y, por lo tanto, es imposible estudiarlas por rayos X -explica vía mail desde Hamburgo, Alemania, Gastón Corthey, doctor en Química por la Universidad Nacional de La Plata e investigador adjunto del Conicet en el Instituto de Nanosistemas de la Unsam-. Por otra parte, la utilización de rayos X requiere instalaciones gigantescas, como los sincrotrones y los láseres de electrones libres, con costos de miles de millones de dólares. La microscopía electrónica, en cambio, requiere un equipo de laboratorio con costos mucho menores".

Un universo invisible a los ojos

Ahora, a partir de la tecnología desarrollada por Henderson, Dubochet y Frank se pueden visualizar procesos nunca antes vistos.

Joachim Frank: biofísico
Joachim Frank: biofísico.

Entre 1975 y 1986, Frank desarrolló un método de procesamiento de imágenes que las fusiona para revelar su estructura tridimensional. En 1990, Henderson generó por primera vez una imagen tridimensional de una proteína a resolución atómica. Y Dubochet descubrió cómo evitar que las moléculas se mueran cuando el agua se evapora en el vacío del microscopio electrónico: consiguió vitrificarlas enfriándolas con tanta rapidez que el agua se solidifica en su forma líquida alrededor de la muestra biológica y conservan su forma natural. Con estos avances, en 2013 se logró la resolución máxima alcanzada hasta ahora en microscopía electrónica de muestras biológicas.

"Esta técnica empezó a usarse en 2000, pero nadie les creía a los datos -cuenta Fernando Goldbaum, investigador superior del Conicet en el Instituto Leloir y próximo director del Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas, también de la Unsam-; a veces, usando la misma tecnología se obtenían imágenes distintas. Al principio, se empleaba más que nada para células y tejidos, pero gracias a que mejoraron muchísimo la calidad de los detectores y las técnicas matemáticas de validación de datos, hoy se llega a una resolución del 100% o 3 ångströms, cuando la cristalografía llegaba a alrededor de un ångström [una diez mil millonésima parte del metro]".

"Es un desarrollo formidable -coincide Roberto Salvarezza, director del Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas de La Plata, donde funciona el Laboratorio de Microscopía de Fuerzas Atómicas, que también estudia moléculas biológicas-. Los tiempos de exposición son muy cortos y no se pierde el agua de las muestras, lo que permite mantener la forma, que es esencial también para la función. Permite reconstruir la ubicación de cada átomo".

"Conocer la estructura permite entender cómo funcionan moléculas como las proteínas -agrega Corthey-. En la industria farmacéutica, por ejemplo, es vital para diseñar drogas con una acción determinada".

Para hacerse una idea del avance que significa este desarrollo, basta con tener en cuenta que obtener por cristalografía la estructura del ribosoma (engranaje del citoplasma de una célula que participa en la síntesis de proteínas) exigió un esfuerzo de más de dos décadas. Con la criomicroscopía electrónica, puede lograrse en días o meses.

"Esto abre una revolución en la biología -asegura Goldbaum-. El año pasado, en un congreso, un profesor de Oxford mostró cómo está estudiando el virus de la aftosa, puede dilucidar su estructura y hasta ver dónde se pegan los anticuerpos de la vaca, algo fundamental para desarrollar vacunas".

La aplicación de la criomicroscopía electrónica tiene apenas unos años. Cada uno de los dispositivos con que se la practica tiene el tamaño de una habitación y cuesta entre siete y 10 millones de euros. Según comenta Goldbaum, "debe haber unos 10 o 15 en el mundo".

Los protagonistas

Jacques Dubochet

Biofísico

Nació en Aigle, Suiza, en 1942, y se doctoró en las universidades de Ginebra y Basilea. En una entrevista telefónica, contó que lo próximo que hará será dar una charla a sus estudiantes acerca de que "es tan importante que sean buenos biólogos como que sean buenos ciudadanos".

Richard Henderson

Biólogo molecular

Nació en Edimburgo, Escocia, en 1945, y se doctoró en la Universidad de Cambridge en 1969. Es jefe de programa del MRC Laboratory, un centro de vanguardia que tiene una larga tradición en microscopía. La noticia lo encontró precisamente en una reunión sobre... criomicroscopía electrónica.

Joachim Frank

Biofísico

Joachim Frank nació en Siegen, Alemania, en 1940, y se doctoró en 1970 en la Universidad Tecnológica de Munich. Actualmente, es profesor de Bioquímica y Biofísica Molecular en la Universidad de Columbia, en Nueva York, Estados Unidos. Los tres comparten el premio de 1.100.000 dólares.

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