Nobel para dos norteamericanos que hallaron cómo silenciar genes

Dos norteamericanos que descubrieron cómo "silenciar" genes -y así regular la producción de proteínas en la célula- recibieron ayer la ansiada llamada telefónica desde Estocolmo para anunciarles que habían resultado ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2006.

Andrew Z. Fire, de 47 años, que trabaja en la Universidad de Stanford, y Craig C. Mello, de 45, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Ambos compartirán el premio, que este año asciende a 1,37 millones de dólares.

"Sigo siendo la misma persona. Mis metas son todavía bastante simples: investigar, enseñar y [dedicarme a] la familia, no espero que eso cambie", aseguró Fire a las agencias de noticias internacionales. "Estoy muy sorprendido, principalmente porque pensé que tal vez habría muchos otros descubrimientos que merecían el Nobel", dijo Mello.

Según el jurado, que con una celeridad inusual les otorgó la distinción por un trabajo publicado en la revista Nature hace apenas ocho años, el 19 de febrero de 1998, ambos científicos "descubrieron un mecanismo fundamental para controlar el flujo de información genética".

Se sabía desde hacía varias décadas que para que los genes -recluidos en el núcleo celular- puedan dirigir el ensamblaje de proteínas en el citoplasma necesitan copiar sus "instrucciones" en moléculas de ácido ribonucleico o ARN mensajero.

Los primeros pasos

Trabajando en el clásico gusano de laboratorio, Caenorhabditis elegans, Fire y Mello notaron que si le inyectaban este ARNm (de una sola cadena) correspondiente a una proteína muscular que tenía efectos en el comportamiento del gusano no se registraban modificaciones; pero si le inyectaba ARN sintético de dos cadenas complementarias (sentido y antisentido), el gusano desplegaba movimientos similares a los que se habían registrado en aquellos individuos que carecían del gen para esa proteína.

"Después de una serie de experimentos sencillos, pero elegantes -explica la Academia Nobel en su comunicado-, Fire y Mello dedujeron que el ARN de doble cadena puede silenciar genes (...), diseminarse entre las células e incluso heredarse."

"Hay varias maneras de intentar silenciar genes -explica la doctora Susana Silberstein, investigadora adjunta del Conicet en el Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, que conoció personalmente a Craig Mello durante su posdoctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts-. Una de las más tradicionales era sacar de la célula por completo la información que está en el ADN, algo que se puede hacer con genes no esenciales, porque si no, se pierde la viabilidad celular. A partir del estudio de un mecanismo fisiológico de algunos virus, este grupo logró «apagar» genes utilizando un ARN sintético diseñado sobre la base de la secuencia que se quiere interferir." Se lo llamó ARN de interferencia o ARNi.

Silberstein, que estudia la relación de la célula con el medio ambiente, trabajó en los Estados Unidos entre 1991 y 1998. "En el 95 o 96, estaba en mi posdoctorado en el Umass Medical Center cuando llegó Mello como profesor asistente -recuerda-. Compartimos pasillos y alguno que otro almuerzo. Tenía un perfil relativamente bajo y rápidamente consiguió subsidios muy importantes porque sus proyectos funcionaban de forma espectacular... Es brillante, pero muy sencillo. De hecho, hoy, cuando escuché la radio, pensé: «Debo haberme equivocado»."

"Esto comenzó en las plantas -explica el doctor Lino Barañao, biólogo molecular y presidente de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica-. Se vió que en ciertas circunstancias se bloqueaba totalmente la expresión de ciertas proteínas y se comprobó que se debía a un mecanismo asociado con la presencia de unos pedacitos de ARN doble y de ciertos virus. Fire y Mello establecieron la secuencia de una proteína, sintetizaron el ARN de doble cadena, lo introdujeron y desencadenaron la supresión."

Maquinatria de destrucción

Lo que comprobaron los científicos es que el ARNi utiliza una maquinaria molecular que neutraliza el ARN. "Se descubrió que es un mecanismo universal que permite controlar los niveles de proteínas y también suprimir la expresión de virus -dice Barañao-. Pero el desafío tecnológico que aún resta resolver es cómo mandar el ARNi a las células, cómo hacer el delivery, porque normalmente no entra."

Los científicos coinciden en que el descubrimiento de Fire y Mello tiene una enorme trascendencia comercial y tecnológica. "En los Estados Unidos hay más de 20 compañías tratando de explorar aplicaciones comerciales o farmacológicas -dice Barañao-. Desde el punto de vista experimental, ha permitido desarrollar bibliotecas de genes para estudiar qué hacen. Es una herramienta fenomenal, porque muy fácilmente se puede silenciar genes y ver qué pasa, algo que por la técnica tradicional, con ratones knockout , llevaba meses y que ahora se puede hacer in vitro y utilizando células."

"Es un Nobel más que merecido", afirma Carlos Melo, de Biosidus, que inició en el país las aplicaciones del mecanismo de silenciación de genes incluso antes de la publicación de Fire y Mello, en un proyecto para desarrollar papas transgénicas llevado a cabo junto con Alejandro Mentaberry, del Instituto de Genética y Biología Molecular del Conicet.

"Empezamos a trabajar porque había evidencias de este mecanismo, pero no se sabía cómo era -cuenta Melo-. Diseñamos papas resistentes a un virus muy extendido (llamado pVY) que hace que bajen notablemente el rendimiento. Y lo que hicimos fue lograr que produjeran continuamente el ARNi que silencia genes virales, para que si llegan a infectarse inmediatamente los neutralicen. Este ARN doble es como un molde que le indica a la máquina de destrucción de la célula que destruya el ARN [homólogo] de cadena simple."

Como herramienta de ingeniería genética, este método promete, además, insospechadas posibilidades terapéuticas para el futuro. Los científicos están utilizando la maquinaria del ARN de interferencia para desearrollar una nueva clase de fármacos capaces de neutralizar genes que causan enfermedades como el cáncer o el sida. Algunos ya están en pruebas clínicas. .