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Investigadores argentinos explican un mecanismo básico de los genes

Muestran cómo se regula el proceso por el cual cada uno fabrica diferentes proteínas

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LA NACION
Viernes 03 de noviembre de 2006

En el fondo, la enorme complejidad de la vida surge de una ecuación con sólo dos variables: los genes y las proteínas que fabrican. Por ejemplo, para que nuestro organismo funcione, se calcula que en la intimidad de las células nuestros genes dirigen la producción de entre cien y doscientas mil proteínas diferentes. Dado que poseemos "sólo" unos 25.000 genes, cada gen debe poder fabricar más de una proteína. Pero ¿cómo?

En un hecho inusual, un trabajo firmado por sólo dos investigadores argentinos -Alberto Kornblihtt y Manuel de la Mata, docente y doctorando- del Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, y del Ifibyne, del Conicet, lograron aclarar uno de los pasos vitales del mecanismo que lo hace posible, algo que los biólogos conocen como splicing alternativo.

El hallazgo es tan importante como para merecer la tapa de la revista Nature Structural and Molecular Biology , que se publica hoy.

Manuel de la Mata, de pie, y Alberto Kornblihtt
Manuel de la Mata, de pie, y Alberto Kornblihtt. Foto: Fabián Marelli

"Los genes (ADN) están estructurados en regiones llamadas «exones» separadas por otras llamadas «intrones» -explica Kornblihtt-. En el primer paso para sintetizar una proteína, la enzima polimerasa II (pol II) copia el gen y fabrica un ARN que tendrá la misma información (pre-ARN mensajero). Luego, se eliminan los intrones del pre-mensajero, y los exones se unen en orden entre sí. Por ejemplo, el exón 1 se une con el 2 y éste con el 3. Pero en el 60 o 70% de los genes humanos se da el splicing alternativo, que hace que el exón 1 se una con el 3 y se saltee el 2."

Esta variación en el "copiado" es lo que le permite al gen producir más de una proteína. De hecho, el gen que estudiaron Kornblihtt y De la Mata fabrica 20 proteínas, pero hay algunos que producen centenares o miles de proteínas diferentes.

Pero cómo hace el gen, se preguntaron los científicos, para "saber" cuándo transcribirse en orden o salteando exones. La respuesta, que se desarrolla en el trabajo de Nature Structural and Molecular Biology , está en la pol II.

Copiar o no copiar

"La enzima tiene una zona larga, como una colita, llamada dominio carboxilo terminal (CTD) -explica Kornblihtt-. Se conocía que en esta región se «pegaban» otros factores. Lo que nosotros hicimos fue preguntarnos qué pasaba si la eliminábamos."

Lo hicieron utilizando una novedosa y muy elegante tecnología de ingeniería genética desarrollada por Manuel de la Mata, que con este trabajo concluye su doctorado en la UBA.

Y lo que descubrieron fue que la pol II copia perfectamente el gen con "colita" o sin ella, pero cuando la tiene, se excluyen exones, y cuando no está, se incluyen. Esto sucede porque a esta región de la enzima se le pega una proteína inhibidora, SRp20. Es decir que si esta región CTD está presente, que es lo normal, recluta o «pega» la proteína SRpP20, y al copiar saltea exones. Cuando no está, no hay inhibición y transcribe el gen «literalmente».

"La comprobación se logró mediante un sencillo procedimiento -dice Kornblihtt-. En realidad, el gen que analizamos tiene 50 exones. Estudiamos uno de los que se llaman exones «cassette», porque entran enteros o no entran. Cuando la pol II avanza, determina si se incluye o se excluye el exón. En este gen se saltea un solo exón. Hay otros en que se saltean varios. "

Según los investigadores, en los genes hay exones de dos clases, alternativos y constitutivos. Los alternativos lo son porque las secuencias que deberían hacer que se incluyan son débiles. Según algunas teorías, muchas veces, cuando hay un exón nuevo en un gen, primero se prueba como alternativo, de manera tal que si "molesta" no va a molestar tanto porque no siempre se incluirá en el ARN mensajero. Y después, con el tiempo, o queda como alternativo o se vuelve constitutivo a través de diversas mutaciones.

Este estudio, que no tiene aplicación inmediata en la clínica médica, revela, sin embargo, uno de los mecanismos centrales para el funcionamiento de las células. Relaciona dos fenómenos: la transcripción (la copia del gen para fabricar el ARN mensajero) y el splicing alternativo. El grupo encabezado por Kornblihtt es en la actualidad uno de los más reconocidos en el tema en el plano internacional.

"Aunque con este trabajo no se cura ninguna enfermedad ni se fabrican productos nuevos, se obtiene un conocimiento importante para entender cómo funcionan las células y cómo diseñar herramientas terapéuticas -dice Kornblihtt-. Es un tema que le interesa a la biología de todo el mundo."

Este trabajo fue financiado por la UBA, el Conicet, Antorchas, la Agencia de Promoción Científica y Tecnológica, el Howard Hughes Medical Institute y la red europea Eurasnet.

"Para hacer una ciencia competitiva, hace falta mucho dinero -agrega-. La Argentina tiene que destinar fondos genuinos, fondos propios a la investigación. La ciencia argentina no puede depender de los subsidios internacionales. Ahora, dicho esto, el dinero es una condición necesaria, pero no suficiente para hacer buena ciencia. Pero nosotros tenemos un extraordinario recurso humano. Es extraordinario. La formación de nuestros jóvenes es excelente; la capacidad que tienen, la sagacidad, la inteligencia, la voluntad, la capacidad de trabajo no se encuentran en muchos lugares y es algo que tenemos que preservar. Y si bien ha habido avances importantes, todavía hay falencias."

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