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Hallan cómo se regula el sistema inmune

Este mecanismo podría ayudar a diseñar nuevos tratamientos para enfermedades como la esclerosis múltiple o la artritis

Martes 26 de junio de 2007
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LA NACION

En un estudio multidisciplinario cuyos experimentos fueron íntegramente made in Argentina , un grupo de investigadores del Conicet logró atisbar por primera vez uno de los mecanismos clave del sistema inmunológico que nos protege de virus, parásitos, bacterias y tumores: descubrieron cómo se regula para mantener el equilibrio y evitar las respuestas exacerbadas que se encuentran en el origen de las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis y la enfermedad de Crohn, entre otras.

El trabajo, que acaba de publicarse en la revista más importante de la especialidad, Nature Inmunology , describe los engranajes que gobiernan la muerte celular programada en el caso de los "soldados" del sistema inmune, células de la sangre conocidas como linfocitos T colaboradores. "Sienta las bases de una nueva forma de ver la inmunología", comenta el doctor Gabriel Rabinovich, que lideró este desarrollo.

Para la inmunología actual, el sistema inmune es un "ejército" de células que, después de salir del timo, se activan y, de acuerdo con las señales que reciben, se dividen en diferentes poblaciones según se enfrenten con bacterias, virus, parásitos o tumores.

Los linfocitos T colaboradores son uno de los "regimientos" de este ejército, y se dividen en tres grupos: TH1, TH2 y TH17.

"De acuerdo con el agente infeccioso que encuentren, los linfocitos T se activan transformándose en TH1, TH2 o TH17 -explica Marta Toscano, primera autora y protagonista principal del trabajo en el que también participaron Germán Bianco y Juan Ilarregui, y Diego Croci y Norberto Zwirner, todos científicos del Conicet y de la UBA en el Laboratorio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas-. El «diálogo» que se establece en el momento de la activación es lo que define qué perfil van a tener."

Se sabe bien qué función cumple cada una de estas poblaciones y cómo puede desvirtuarse. "Los TH1 -explica Rabinovich- sirven para erradicar bacterias [como el bacilo de Koch, que causa la tuberculosis], pero cuando están exacerbados causan enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoidea, la enfermedad de Crohn. Los TH2 nos defienden contra parásitos o bacterias extracelulares y, cuando están aumentados, causan alergia [dermatitis, rinitis, asma]. Los TH17 se descubrieron hace un año y medio, y son los responsables de perpetuar las respuestas autoinmunes. Producen interleukina 17 e insidiosamente fabrican mediadores que dañan diferentes tejidos."

De esto se desprende que, para que el organismo se mantenga saludable, es importante que cada una de las respuestas inmunes se mantenga dentro de ciertos rangos; es decir, que en ciertas circunstancias se potencien, pero en otras se frenen. Sin embargo, durante muchos años, las investigaciones se habían centrado sólo en la generación de estas células, pero no en los mecanismos que controlan su supervivencia.

El destino de las células

Esto es precisamente lo que intrigó a Rabinovich y a su equipo. Buscando responder esa pregunta descubrieron que las células del sistema inmune se cubren de distintos azúcares ("glicosilación diferencial") según sea su tipo: mientras en la superficie de los linfocitos TH1 y TH17 se depositan azúcares que los transforman en blanco de una proteína que desencadena la apoptosis o muerte celular (la galectina-1, previamente identificada por el equipo de Rabinovich como la que les permite a los tumores pasar inadvertidos por el sistema inmune), los TH2 se cubren de un escudo de ácido siálico que los protege.

Para probar esta hipótesis, los científicos decidieron ver qué ocurría en un modelo de ratones con esclerosis múltiple que carecían del gen que sintetiza la galectina-1 (ratones knock-out ): "Efectivamente, esos animalitos mostraron una exagerada respuesta TH1 y TH17, y exacerbación de la esclerosis múltiple, porque justamente no tienen el gen de galectina-1, que mata a estos linfocitos -explica el científico-. Nosotros propusimos que esta glicosilación diferencial es un mecanismo homeostático (en equilibrio): impide que los TH1 y TH17 crezcan demasiado y hagan daño. En el caso del cáncer, eso es malo para el organismo, porque el tumor tiene mucha galectina-1 y mata los linfocitos T que podrían destruirlo. En el caso de la autoinmunidad, la acción de la galectina-1 es positiva, porque frena la respuesta."

Llegar a estas conclusiones les llevó a los científicos argentinos más de tres años de trabajo a lo largo de los cuales probaron, primero, que los linfocitos sufren una muerte diferenciada; luego, que éstos se cubren de distintos azúcares de superficie a lo largo de su activación; después, que esto es relevante para los TH1 y TH2 frente a microbios, y, por último, que la hipótesis se confirma en ratones knock-out con esclerosis múltiple.

"Sí, hicimos un «máster en perseverancia» -bromea Toscano-. Hubo momentos en que queríamos bajar los brazos, pero al final lo logramos."

Según la hipótesis de Rabinovich y equipo, si la galectina-1 «mata» a los TH1 y TH17, pero no a los TH2, sería dable pensar que es posible regular selectivamente la respuesta inmunológica.

¿Entonces es posible modificar estos azúcares de superficie y detener la evolución de enfermedades autoinmunes manejando la glicosilación de los linfocitos T colaboradores?

"Para los inmunólogos es un desafío manipular la respuesta inmune en forma específica -dice Rabinovich-, actuando sobre un tipo de células pero no sobre otras, para no causar una inmunodeficiencia generalizada en el paciente. Lo bueno es que la galectina-1 sólo tiene efecto sobre células que tienen un grado de activación (porque interactúa con azúcares que sólo aparecen cuando éstas están activadas y por cumplir su función). Muchos agentes causan apoptosis [muerte celular] de forma indiscriminada -agrega el científico-. El valor de este trabajo radica, precisamente, en que nos ayuda a comprender cómo se regulan selectivamente las defensas de nuestro organismo para lograr la eliminación del agente nocivo y la desaparición de la enfermedad sin que se produzcan procesos autoinmunes."

Para el doctor Gerardo Vasta, destacado investigador argentino que trabaja en el Centro de Biotecnología Marina de la Universidad de Maryland, Estados Unidos, este trabajo tendrá una gran trascendencia. Consultado a través del correo electrónico, afirmó: "Este estudio echa luz sobre un nuevo mecanismo de regulación de la respuesta inmune, con implicancias terapéuticas en enfermedades de origen autoinmune, como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y otras-. Dada la alta calidad intelectual y técnica del trabajo, y su impacto en las ciencias biomédicas, no es una sorpresa que haya sido distinguido con su publicación en Nature Immunology , la revista de mayor prestigio en esta área de investigación. Se trata de un esfuerzo notable que logra alcanzar los niveles más elevados y competitivos del ámbito científico internacional".

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