Tres científicos que reprodujeron la evolución en un tubo de ensayo se llevan el Nobel de Química

En lugar de producir moléculas farmacéuticas, plásticos y otros productos químicos utilizando los métodos tradicionales, que a menudo requieren solventes fuertes, metales pesados y ácidos corrosivos, los norteamericanos Frances Arnold y George Smith, y el británico Gregory Winter, los tres científicos que este año se llevan el Premio Nobel de Química, produjeron una revolución al introducir en el laboratorio las herramientas maestras de la evolución: el azar y la selección. La "evolución controlada", como se la llama, comprime el proceso de evolución natural de las proteínas y lo lleva de miles de millones de años a días o semanas.

Arnold, graduada como ingeniera mecánica y aeroespacial, investigadora del Instituto Tecnológico de California (Caltech) y la quinta mujer de la historia entre 181 galardonados en recibir la distinción, empleó esta idea notable para producir enzimas (proteínas que catalizan o aceleran reacciones químicas) que permiten fabricar desde biocombustibles hasta fármacos. A ella le corresponde la mitad del premio, dotado este año con poco más de un millón de dólares. "La biología es un proceso a ciegas que da lugar a toda la magnífica variedad de la naturaleza -le dijo la científica a Nature-. Pero los científicos saben cuáles son las propiedades químicas que quieren obtener de una enzima y estas técnicas aceleran la selección. Es como criar un caballo de carrera".

Smith y Winter, que comparten la otra mitad, desarrollaron un elegante método para crear miles de millones de nuevas proteínas, principales ejecutoras de todas las funciones celulares.Conocido como "presentación" o "exposición" (display) de fagos (virus que infectan exclusivamente bacterias), el sistema creado por Smith consiste en usarlos para explorar el enorme universo de todas las proteínas posibles. Winter lo aplicó para la evolución dirigida de anticuerpos con el objetivo de producir nuevos fármacos. El primero basado en este método, el adalimumab, fue aprobado en 2002 y se utiliza para la artritis reumatoide, la psoriasis y las enfermedades inflamatorias del intestino. Desde entonces, la presentación de fagos produjo anticuerpos que pueden neutralizar las toxinas, contrarrestar las enfermedades autoinmunes y curar el cáncer metastásico.

"Se habla mucho de la diversidad de las especies –explica Nacho Sánchez, investigador del Conicet y docente de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA–, pero también hay diversidad en las moléculas biológicas y es potencialmente enorme. No hay átomos en el universo para construir el número de proteínas que podrían llegar a existir; las que exploraron los seres vivos constituyen apenas una fracción diminuta. Podríamos engañar a los seres vivos para que ampliaran ese repertorio, pero lo que descubrió Arnold fue una forma de explorar muy intensamente variantes de una sola proteína, técnicas que fuerzan a que haya mucha diversidad genética para desarrollar enzimas. Para entenderlo, pensemos en la biblioteca de Babel de Borges: tenía todos los libros posibles de una cierta longitud y era infinita. Eso es lo que nos pasaría si tratáramos de explorar todas las proteínas posibles. Arnold encontró métodos que nos permiten concentrarnos en un lugar de un genoma que corresponde a una enzima en concreto, ‘leer’ todas las líneas de 10 caracteres, por ejemplo, y ver cuál tiene sentido. Lo que hacía Arnold era buscar nuevas enzimas, exponerlas a un reactivo y elegir las que eran efectivas para convertirlo en el producto que deseaba. Por su parte, Smith y Winter lograron generar muchísimas variantes de una misma proteína ‘obligando’ a fagos, estos virus bacteriófagos, a expresarlas. Si son estables, el fago resultará infeccioso y eso nos permitirá detectar cuáles son estables porque dan lugar a la infección de bacterias".

Lo singular de estos hallazgos es que imitan, de algún modo, el modo de actuar de la evolución natural, pero lo hacen de forma controlada en el laboratorio.

En 1993, Arnold desarrolló por primera vez un método para introducir mutaciones en la secuencia genética de enzimas e introducirlas en bacterias. Esto permitió producir miles de variantes diferentes que después eran seleccionadas y mejoradas generación tras generación hasta tener una nueva proteína con propiedades que no se dan en la naturaleza.

"Las distintas proteínas se adquieren por mutaciones al azar y, cuando son eficaces, se heredan y se conservan –destaca Alejandro Nadra, también docente de Exactas e investigador del Conicet en el Instituto de Química Biológica (Iquibicen)–. Los mecanismos desarrollados por Arnold, y por Smith y Gregory, son una forma de generar muchísimas variantes y seleccionar las que son de interés. Como la química de proteínas es complicada, se usan los fagos [que son apenas material genético envuelto por una cubierta proteica] para introducirles una diversidad enorme de pedacitos de ADN que van a fabricar una gran variedad de proteínas y luego seleccionar la de interés. Podríamos imaginarlo como un sistema para que reconozca una lapicera: generamos miles de millones de secuencias distintas y pasamos la lapicera por ahí; lo que se le quede pegado tendrá una afinidad especial. Una ventaja extra es que una vez que uno pasó la lapicera y se encuentra con algo que se le quedó pegado, puede obtener la secuencia de ADN que lo sintetizó. Este método permite identificar qué gen es responsable de producir una proteína ya conocida".

A mediados de la década de los 90, Gregory Winter, biólogo molecular de la Universidad de Cambridge, usó estos desarrollos, compiló bibliotecas de genes con las instrucciones para crear miles de millones de anticuerpos diferentes, y desarrolló métodos para buscar y seleccionar los que tienen interés terapéutico. Entre ellos, se encuentran anticuerpos humanos fabricados en bacterias que son capaces de neutralizar la toxina del ántrax y de frenar el cáncer gracias a su capacidad de unirse selectivamente a las células tumorales.

Tanto Sánchez como Nadra coinciden en que un dato importante de este premio es que, inusualmente, destaca los trabajos hechos por una mujer. "El Nobel es un formato extremadamente anticuado, pero es una gran excusa para hablar de ciencia y de lo que podríamos hacer en el país", dice Sanchez. Y agrega Nadra: "La creación es colectiva, se avanza de a pasitos. Hoy, destacar tan desmedidamente el aporte de individuos particulares está fuera de lugar. Pero es importante hacer notar el poder de la ciencia para generar valor, algo que sería deseable que la industria y los empresarios tuvieran en cuenta". De hecho, Winter fundó varias empresas basadas en estos descubrimientos y se hizo rico gracias a las patentes.