Los genes silenciados

Por Guillermo Jaim Etcheverry Para LA NACION
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3 de octubre de 2006  

¿Cómo hacer que las flores de las petunias sean de un color púrpura más intenso? Para intentar lograrlo, a comienzos de la década de 1990, el noruego Rich Jorgensen y su grupo introdujeron en la planta información para producir el pigmento en mayor cantidad. En otras palabras, inyectaron instrucciones con la forma de segmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN), es decir genes que contienen los datos que permiten a la flor producir la proteína responsable del color púrpura. Pero, para su sorpresa, muchas de las flores no sólo no eran de ese color, sino que aparecían blancas. La explicación de este fenómeno, conocido como cosupresión, llevó al descubrimiento de que ciertas moléculas en la célula -precisamente, similares a las que transportan las instrucciones desde los genes (ADN) hasta las maquinarias donde se sintetizan las proteínas- son capaces de silenciar los genes, de censurarlos, de impedir su expresión.

El Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2006 reconoce el trabajo pionero de dos investigadores estadounidenses -Andrew Fire y Craig Mello-, que fueron quienes lograron definir las características moleculares de ese proceso de interferencia en la expresión de la información contenida en los genes. Estudiando un gusano, el C. elegans , mediante una serie de experimentos que deslumbran por su ingenio, lograron probar que la molécula responsable de esta sorprendente acción inhibitoria era un ácido ribonucleico (ARN), pariente cercano del ADN. Por eso el fenómeno es conocido como ARN-interferencia (ARNi). La función más conocida del ARN es actuar como mensajero llevando una copia de la información encerrada en los genes contenidos en el núcleo de la célula hasta las fábricas de proteínas que se localizan en su citoplasma. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que numerosos mecanismos que regulan la actividad de los genes dependen de distintos tipos de moléculas pequeñas de ARN simples o de doble cadena, como en el caso del organismo estudiado por Fire y Mello. Estas moléculas parecen actuar degradando el mensaje que proviene desde el núcleo y, finalmente, bloqueando la generación de esos mensajes por parte de los genes. Este proceso se ha observado en hongos, plantas, en organismos inferiores y en mamíferos, es decir, se trata de una actividad esencial para la vida. Precisamente, en un sentido más amplio, el hallazgo del papel central que esas moléculas desempeñan en el control de diversas actividades clave es lo que reconoce el galardón que acaba de otorgarse. Se trata de un cambio fundamental en el paradigma según el que se visualiza tanto el control genético como el que ejerce el medio exterior en la expresión de las instrucciones que contienen las células.

Sus hallazgos, publicados en la revista británica Nature el 19 de febrero de 1998, despertaron de inmediato un enorme interés. Ese año se publicaron 15 trabajos sobre el ARNi, mientras que en 2003 aparecieron más de mil.

En 2002, la prestigiosa revista Science consideró a estas pequeñas moléculas de ARN "el hallazgo más importante del año". En esa ocasión el premio Nobel Phillip A. Sharp, del Massachusetts Institute of Technology (MIT), declaró: "El ARNi es el hallazgo más importante y excitante de la última década, tal vez de las últimas décadas".

La publicación de negocios Fortune decía lo siguiente, en 2003: "Los avances que llevan a ganar el Premio Nobel son raros, aquellos que generan billones de dólares son aún más escasos y los que combinan ambos son casi imposibles de observar. En la industria biotecnológica se han producido hasta ahora sólo dos. Uno señaló el advenimiento de la posibilidad de identificar y aislar por corte a los genes, lo que permitió implantar genes en células para producir fármacos como la eritropoyetina. El otro fue el descubrimiento de los anticuerpos monoclonales -por el que César Milstein recibió el Premio Nobel-, moléculas que identifican tejidos enfermos para destruirlos. Entre ambos, el mercado mundial supera los 10 billones de dólares. Ahora parece avizorarse otro caso en el horizonte de la biotecnología. Se trata de una tecnología que avanza con inusitada velocidad, denominada ARN interferencia o ARNi. Es un proceso que ocurre normalmente en las células y que los científicos están en condiciones de controlar para desactivar genes seleccionados. Despierta un gran interés por dos razones. Primero, el ARNi puede darnos en unos pocos años una idea aproximada de lo que hace cada uno de nuestros genes, un conocimiento del que parecían separarnos décadas. En segundo lugar, promete generar fármacos novedosos que silencien genes que causan enfermedades. Se han publicado estudios en ratones y tubos de ensayo, que sugieren que ciertos fármacos basados en esta tecnología pueden resultar de utilidad para tratar el cáncer, enfermedades como las causadas por virus como el de la hepatitis C y el VIH e incluso, tal vez, enfermedades neurológicas como la corea de Huntington.

Sólo ocho años han transcurrido desde el descubrimiento de estos mecanismos básicos hasta que sus responsables, Fire y Mello, de 47 y 45 años, respectivamente, reciben el galardón que viene a coronar las prestigiosas distinciones compartidas e individuales de que han sido objeto en todo el mundo en los últimos años. Fire, que trabaja desde 2003 en la Universidad de Stanford, California, luego de desempeñarse durante muchos años en la Carnegie Institution en Baltimore, trabajó con dos galardonados con el Premio Nobel: Phillip Sharp, en el MIT, y más tarde con uno de los padres de la biología molecular, Sydney Brenner, en Cambridge, Inglaterra. Por su parte, Craig Mello, que trabaja en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachussets, se formó en las universidades de Brown y Harvard.

La tecnología de supresión de la expresión de los genes mediante la interferencia por parte de moléculas de ARN ha dado ya importantes frutos en la investigación fundamental. Se piensa que actúa protegiendo a las células de infecciones virales, que asegura la estabilidad de la información genética, actuando como una especie de sistema inmunológico de defensa de los genes, y que participa en el desarrollo de los organismos y en otros complejos fenómenos biológicos.

El descubrimiento de estos talentos ocultos de las pequeñas moléculas de ARN ha puesto en marcha un esfuerzo de investigación sin precedentes.

Las previsiones económicas no estaban erradas. Numerosas compañías comerciales hoy se dedican al diseño de moléculas que potencialmente puedan impedir la expresión de genes vinculados con diversas enfermedades. Si bien el ARNi se ha transformado en una herramienta esencial para investigar el modo en que se regula el tráfico de información en las células, es mucho lo que falta investigar aún para confirmar su potencial como fármacos basados en la genética para ser aplicados e interferir con la expresión de algún gen responsable de causar una determinada enfermedad. Sin embargo, la velocidad con que se avanza en estos campos y la cantidad de recursos que se dedican a explorarlos hace pensar que el tiempo que media entre el hallazgo inicial y su aplicación práctica será cada vez más breve.

La historia detrás del Premio Nobel 2006 subraya lo que caracteriza a la gran ciencia: la curiosidad que impulsa la búsqueda del conocimiento sobre el funcionamiento del universo, la imposibilidad absoluta de predecir las consecuencias de esa curiosidad, pues nadie hubiera imaginado que el intento de lograr petunias más coloridas llevaría a descubrir mecanismos básicos para la vida; la belleza intrínseca de toda percepción acertada acerca de cómo funciona el mundo, la rápida transferencia de los conocimientos a la práctica, en este caso, de la medicina y de la biología en general -por ejemplo, a la agricultura-, y, finalmente, el papel decisivo de la ciencia en el crecimiento económico.

Cualquier sociedad que pretenda avanzar debe entender la naturaleza de la cadena que conforma este círculo virtuoso y apoyar con decisión el desarrollo y fortalecimiento de cada uno de sus eslabones.

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