Un mejor sistema de defensa

Estamos rodeados de peligrosos microorganismos. Por eso, nuestro sistema defensivo es esencial para la vida. Al igual que en las casi 45.000 especies de vertebrados, ese sistema tiene dos componentes fundamentales: la conocida inmunidad "adaptativa", que se pone en marcha por infecciones previas o por las vacunas y nos protege ante subsiguientes encuentros con el microorganismo específico, y la menos conocida, aunque más antigua, inmunidad "innata", que constituye la primera línea de defensa frente al ingreso de los agentes invasores en el organismo. Sin la especificidad de la inmunidad adaptativa y carente de memoria inmunológica, la inmunidad innata existe en todos los organismos vivos y desempeña un papel central en la activación de la respuesta adaptativa en los vertebrados.

Más de tres millones de especies de invertebrados, con las que convivimos en el planeta, dependen exclusivamente para defenderse de la inmunidad innata. Este efectivo mecanismo fue descripto a fines del siglo XIX por el Premio Nobel Eliah Metchnikoff, antes de que se identificara la inmunidad adaptativa. Sin embargo, ésta atrajo durante el siglo XX la atención de los inmunólogos, intrigados por su rasgo característico: la generación de vastos repertorios de receptores a los antígenos sobre los linfocitos, las células encargadas de fabricar los anticuerpos específicos. El proceso de vacunación se basa en la multiplicación de los linfocitos capaces de sintetizar un anticuerpo específico.

A comienzos del siglo XX era conocido el hecho de que los insectos son muy resistentes a las infecciones causadas por los microorganismos, acción en la que participan péptidos, moléculas compuestas por aminoácidos como las proteínas, aunque de menor tamaño. A comienzos de la década de 1990, el laboratorio de Jules Hoffmann, nacido en Luxemburgo en 1941 y que trabaja en el Instituto de Biología Molecular y Celular del CNRS y la Universidad de Estrasburgo en Francia, comenzó a investigar el sistema de defensa antimicrobiana de la mosca de la fruta, la drosophila . Su objetivo era disecar el mecanismo molecular de su eficiente aparato defensivo, ya que la genética de la mosca es bien conocida. Recurriendo a una compleja metodología, lograron identificar varias familias de péptidos antimicrobianos en un órgano equivalente al hígado de los mamíferos. Esas moléculas pasan a la hemolinfa, la sangre de la mosca, contribuyendo a bloquear la multiplicación de los microorganismos invasores.

Cuando el microbio penetra en el insecto, se fija a receptores que están ubicados en sus células y, al hacerlo, determina la formación de los péptidos que lo atacan. Mediante la manipulación genética de la mosca, en 1996 Hoffmann encontró que ese receptor es el denominado Toll. Por ese entonces se habían hallado receptores similares en los mamíferos, pero su función era desconocida. La inmunidad innata era un campo olvidado, hasta tal punto que el grupo de Hoffmann tuvo grandes dificultades al presentar sus primeros resultados sobre la genética de los mecanismos de defensa de la mosca, ya que no se los consideraba como inmunidad.

La situación cambió radicalmente porque en los últimos años se han identificado los mecanismos mediante los que la respuesta inmune innata desempeña un papel central en la defensa frente a los invasores. Inicialmente en el laboratorio de Hoffmann, y luego en muchos otros, se ha descubierto el modo en que esta línea de defensa reconoce a los microbios expresando un conjunto de genes cuyos productos cooperan para luchar contra ellos.

Aunque los microbios habían sido reconocidos como la causa de enfermedades infecciosas hacía más de un siglo, a mediados del siglo XX no se conocía con exactitud cómo era posible que el huésped los identificara, cómo reconocía una infección, cómo comenzaba la respuesta inflamatoria o cuáles eran las interacciones moleculares fundamentales. "De hallar las respuestas a estos interrogantes -señala Bruce Beutler, nacido en 1957 en los Estados Unidos, que trabaja en el Instituto Scripps de La Jolla- podíamos abrigar la esperanza de comprender no sólo cómo ocurre la inflamación durante una infección, sino en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea, el lupus u otras."

A comienzos de la década de 1990, Beutler y sus colegas comenzaron a estudiar estos procesos en mamíferos sin obtener resultados significativos durante cinco años. Buscaban una "molécula mágica" que pudiera delatar la presencia de la inflamación. Sabían que existía esa molécula, pero no la podían encontrar. Beutler recuerda vívidamente el momento en que lo hicieron: "La identificación de la molécula ocurrió de pronto, una tarde de 1998. De un instante a otro, comprendimos con certeza cómo algunos microbios son identificados por los mamíferos. Así como los sonidos convergen para generar un acorde, varias líneas de investigación se unieron en una única molécula y surgieron nuevas hipótesis. Además de esta sensación de consonancia y de la satisfacción intelectual, experimentamos la recompensa a cinco años de trabajo. Yo temblaba de emoción y, casi sin aliento, tenía dificultad para comunicar a mis colegas lo que había encontrado. Desde esa tarde, parecía que un fenómeno tremendamente complejo, la inflamación, con los miles de reacciones celulares y moleculares que supone, podía ser rastreada hasta un grupo de sensores moleculares que inician el proceso, entre ellos los receptores Toll, y en algunos casos a una sola molécula. Hoy resulta claro que un número relativamente reducido de proteínas constituyen los últimos guardianes de las más poderosas reacciones inflamatorias que conocemos".

Uno de los hallazgos más sorprendentes de los estudios de los laboratorios de Hoffmann y de Beutler fue el descubrimiento de las notables similitudes que existen entre los mecanismos de defensa innatos en las moscas y en los mamíferos, incluidos los seres humanos. Esto se aplica a los receptores Toll y otros que se encuentran en las células y que fijan los microbios, así como a las reacciones que desencadenan esa fijación y el control genético que participa en ellas. Tanto los componentes de este sistema como sus funciones en moscas y ratones derivan de una respuesta inmune ancestral que debe remontarse a 600 o 700 millones de años, es decir, es anterior a la separación de los grupos que dieron origen a los insectos y a los mamíferos actuales. Muy posiblemente recién hace 450 millones de años los vertebrados añadieron a su arsenal defensivo la inmunidad que depende de los anticuerpos específicos, sin por ello desprenderse de la eficiente respuesta inmune innata que sigue actuando como primera barrera defensiva.

Cuando Beutler advirtió que estaba estudiando un mecanismo similar al descripto por Hoffmann en la mosca, es decir, un sistema conservado en la evolución para la defensa inmunológica, comenzaron a trabajar juntos y compartieron ideas científicas y una genuina amistad, relación que culmina con el Premio Nobel conjunto que acaban de obtener.

La otra mitad del premio de este año fue otorgada a Ralph Steinman , quien acaba de morir tres días antes del anuncio. Nacido en Canadá en 1943, Steinman trabajaba en la Universidad Rockefeller en los EE.UU. y fue reconocido por su descubrimiento de las células dendríticas, claves en el otro tipo de inmunidad, la adaptativa. Al identificar esas células, en 1973, demostró que podían activar a un tipo de linfocito que sintetiza anticuerpos. Estudios posteriores confirmaron que desempeñan un papel central en la respuesta inmune, ya que participan en la memoria inmunológica y pueden interpretar señales provenientes de la otra rama del sistema inmunológico, la innata, que a través de ellas controla la activación de la inmunidad adaptativa.

Estos hallazgos, fundamentales para comprender la respuesta del organismo ante lo que reconoce como extraño, han demostrado su utilidad para el desarrollo de vacunas y de agentes específicos para tratar distintas enfermedades que afectan al ser humano.

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El autor, médico, fue rector de la Universidad de Buenos Aires