Cáncer de ovario: descubren cómo evade las defensas del organismo

Las inmunoterapias, estrategias que consisten en potenciar la respuesta inmune contra los tumores, son las estrellas del momento en el control del cáncer. Motivo del último premio Nobel de Medicina o Fisiología, que se otorgó a dos pioneros en este tema, abrieron nuevas posibilidades de tratamiento en casos en los que la medicina no tenía respuesta y prolongaron la sobrevida de muchos pacientes.

Pero las inmunoterapias no son efectivas en todos los cánceres. Uno de los que no responden es el de ovarios: se trata de un tipo de tumor particularmente resistente a todas las terapias, y en especial, a la inmunoterapia. ¿Por qué?

Esta es la pregunta que logró contestar un equipo internacional liderado por el doctor Juan Cubillos-Ruiz, de la Weill Cornell Medical School, en Nueva York, en colaboración con los argentinos Gabriel Rabinovich y Juan Pablo Cerliani, del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet, trabajo que hoy se publica nada menos que en la revista Nature. También particparon Laurie Glimcher, presidenta del Dana Farber Cancer Center, de Harvard, José Conejo-García, del Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, en Tampa.

"La posibilidad de nuestra participación surgió en un congreso, en San Diego, en el que me encontré con Cubillos-Ruiz –cuenta Rabinovich, inmunólogo reconocido mundialmente por sus estudios en las galectinas; entre ellos, los que permitieron verificar que los tumores expresan cantidades mucho mayores de esta proteína y aniquilan precisamente a las células encargadas de eliminarlos, los linfocitos T–. Él venía trabajando con su equipo desde hacía mucho en cáncer de ovario, y nos invitó a ayudarlos con la idea de que tal vez las galectinas jugaran un papel importante en la resistencia".

En un primer momento, Rabinovich y Cerliani pensaron que probablemente fuera así, pero hicieron algunos experimentos y vieron que no, no jugaban ningún rol importante. Los científicos, entonces, se aprestaron a explorar otros mecanismos. Tanto en los Estados Unidos como en el país, Cerliani, investigador adjunto del Conicet, hizo varios experimentos para verificar diferentes hipótesis. Y lo que descubrieron es que los tumores de ovario producen sustancias solubles que interrumpen el metabolismo de la glucosa en los linfocitos, y de ese modo inhiben a los principales agentes moduladores de la respuesta inmunitaria.

"Un linfocito normalmente necesita la glucosa para vivir –explica Rabinovich–. Pero para poder ingresar a la célula, ésta necesita un ‘transportador’ que se llama GLUT1. Una vez en el interior, la glucosa es sometida a una serie de reacciones (‘glucólisis’), que la convierten en la fuente de carbono esencial para alimentar las mitocondrias (las usinas de energía que se encuentran en el citoplasma) y permitir la respiración celular".

Por otro lado, dentro de la célula, la glucosa es crucial para otra vía metabólica que se verifica en el retículo endoplasmático (estructura compuesta por membranas que intervienen en la síntesis y el plegamiento de proteínas). Ambas vias permiten que el linfocito viva y produzca interferón gamma para eliminar el tumor. Pero al no permitir que se exprese el receptor GLUT1, la glucosa no entra en el linfocito y sobreviene el descalabro.

"Si no hay glicólisis, falta la fuente de carbono que necesita la mitocondria –explica Rabinovich–. La mitocondria podría recurrir a una fuente de rescate, y tomarlo de la glutamina [uno de los 20 aminoácidos que intervienen en la formación de las proteínas y actúa como fuente de energía para los linfocitos y las células intestinales]. Pero al no haber glucosa, no se pueden tampoco glicosilar las proteínas y no se pueden plegar correctamente. Entonces, sobreviene lo que se llama ‘stress de retículo’: el retículo endoplásmico se ‘vuelve loco’ y empieza a activar genes de salvataje para poder degradar esa proteína o darle otra oportunidad. Uno de ellos es el IRE1-alfa, que a su vez genera una versión alternativa que sintetiza un factor (el XBP1) que reprime ciertos genes, entre ellos precisamente el transportador de glutamina. De modo que el linfocito está atenazado: no le ingresa glucosa y tampoco glutamina. Se diría que está ‘atado de pies y manos’: no puede respirar, produce mucho menos interferón gamma y es disfuncional, no puede actuar contra la célula tumoral".

Este hallazgo abre nuevos caminos de investigación; por ejemplo, para encontrar inhibidores de estas vías, una senda que ya están explorando Juan Cubillos-Ruiz y su equipo.

"Para mí, es el paradigma del trabajo colectivo entre distintos laboratorios que aportan en forma transdisciplinaria a la solución de un problema –concluye Rabinovich–. Así se puede generar una respuesta más original que planteándolo desde un solo laboratorio, algo que en una cultura donde el protagonismo es la norma no es lo más usual. Para nosotros, además, fue una oportunidad de colaborar con otra línea de investigación diferente de las galectinas, pero que también explica los múltiples recursos que tiene la célula tumoral para escapar del ataque del sistema inmunitario".