La química digital según Hugo Villar

Ante una enfermedad, una visita al médico suele implicar la compra de un remedio, que generalemente cura el malestar en poco tiempo. Pero, ¿de dónde sale este medicamento? ¿Cómo se encuentra el compuesto más efectivo?

la informática tiene aquí un papel fundamental. El diseño de la drogas terapéuticas dejó de estar circunscripto a un científico despeinado y de bata blanca que mezcla compuestos en un tubo de ensayo.

Además, la posibilidad de encontrar una sustancia que tenga todos los efectos deseados (y sin consecuencias secundarias dañinas) es muy baja. "Es como buscar una aguja en un pajar", admite el argentino Hugo Villar, vicepresidente de biofísica computacional de Triad Therapeutics, una empresa dedicada a la creación de fármacos en San Diego, California. "Por la cantidad de información que hay que analizar, sería casi imposible avanzar sin la informática", agrega.

Villar coordina el trabajo de químicos, biólogos, físicos y programadores que construyen simuladores de proteínas en la compañía. Estos son modelos virtuales de los compuestos orgánicos en los que se explora el efecto que tendrá una determinada droga sobre ellos. Es decir, recrean digitalmente la estructura y las propiedades de una proteína -por ejemplo, de una bacteria- y prueban en la computadora el efecto de distintos medicamentos sobre ella, hasta encontrar el más adecuado.

"Pero no es como usar una computadora para diseñar un auto o un Boeing 777 -explica Villar-. Los sistemas biológicos son muchísimo más complejos, hay más variables en juego. Incluso hay fenómenos que todavía no terminamos de entender. Estas simulaciones nos guían, nos dan una orientación sobre qué clase de compuestos tenemos que tratar de sintetizar, de construir."

Lo que se analiza es cómo interactúa una molécula de cierto compuesto (la droga que se está estudiando) sobre una proteína (de una bacteria, de tejido, etcétera).

Aunque las simulaciones son rápidas, para desarrollarlas no basta con una PC común: "Por la magnitud de los cálculos, por todas las variables que hay que tener en cuenta, se necesitan supercomputadoras. Nosotros no las tenemos, claro, pero hay varios centros de supercomputadoras en Estados Unidos que pertenecen al gobierno, y que se pueden alquilar por un cierto tiempo para hacer esos cómputos. Para el resto del trabajo usamos estaciones Unix (generalmente, equipos de Silicon Graphics o IBM). También tenemos un cluster Linux, un conjunto de 64 PC interconectadas, que actúan como si fueran una sola, y comparten el trabajo de procesamiento, lo que se llama cálculo distribuido". Es decir, cada computadora toma parte de los datos que hay que procesar, y cuando termina su tarea la devuelve a una computadora que coordina todo el trabajo conjunto.

Cada proteína está compuesta por 20 tipos de aminoácidos combinados de diferente manera. Lo que hacen en la simulación es tomar la proteína como un conjunto de bolitas (átomos) unidas por resortes, y calcular cómo influyen unas sobre otras, y cómo afecta a esa proteína la presencia de otra molécula.

"Las propiedades de la proteína están dadas por esos aminoácidos y por cómo están distribuidos. La computadora simula eso, con sus movimientos y vibraciones. Pero aunque el modelo es complejo, trabajamos con nociones de física clásica, de mecánica y de electroestática en un nivel universitario básico -dice-. Tendríamos que estar pensando en mecánica cuántica y cosas así, pero con la física de Newton nos alcanza."

Durante las simulaciones (y también en el laboratorio) prueban con distintos compuestos, y el que ofrece mejores resultados (es decir, el que cumple más eficientemente con su objetivo, y no tiene efectos secundarios nocivos) es el que finalmente es sintetizado y sometido a testeos en animales, etcétera. Pero no es tarea simple. Se requiere una sustancia que interactúe con una proteína, pero no con otras, aun cuando sean de la misma familia.

"Uno quiere algo lo más preciso posible. Hay proteínas muy parecidas entre sí (es decir, que comparten una serie de aminoácidos, una cierta estructura, etcétera), pero que tienen funciones totalmente diferentes. Si un remedio afecta a ambas, el resultado puede ser nulo, u opuesto a lo que se esperaba. El caso típico son los remedios para la alergia -explica el químico-. Cuando uno los toma, cortan la alergia, pero te dejan medio zombie porque, además de interactuar con la proteína que interesa, están afectando a otra parecida."

La idea es obtener una molécula que tenga la mayor afinidad posible con la proteína estudiada, y que provoque una reacción específica, pero no es lo único por tener en cuenta. "También hay que pensar en la toxicidad y en la disponibilidad -aclara Villar-, es decir, que cuando uno se toma una pastilla el remedio llegue a donde se lo necesita y no quede en el estómago. Todo esto se tiene que tener en cuenta mientras se construye el simulador, para que sea lo más fiel posible, y también cuando se diseña un compuesto. Es acá cuando las técnicas computacionales pueden optimizar la manera en que aprovechamos las opciones posibles."

El proceso requerido para encontrar una sustancia que se considere candidata de integrar un remedio es largo. "Pueden pasar seis u ocho años -dice el investigador-. Pero usando computadoras acortamos muchísimo los tiempos, porque simplificamos el número de compuestos que tendrían que sintetizar los químicos orgánicos para encontrar el adecuado. Haciendo las simulaciones, podemos modificar los compuestos y tener una idea general de qué efecto tienen, etcétera. Y eso es importante, porque desde el descubrimiento hasta la comercialización de una droga se gastan entre 300 y 800 millones de dólares (con algunas excepciones y dependiendo del área terapéutica)."

La creación de los compuestos, sin embargo, se sigue haciendo a la manera tradicional, con tubos de ensayo en un laboratorio. "Armar una molécula átomo por átomo es poco eficiente -aclara-. Se puede, claro, pero es más fácil usar bacterias y virus de laboratorio para producirlas."

Organizar los datos

La tarea de buscar el compuesto óptimo es multidisciplinaria. Biólogos, químicos, físicos y programadores se reúnen a diario para comparar notas y buscar soluciones frente a los problemas que surgen a cada paso, decidir si lo que se está haciendo es acertado o hay que cambiar el rumbo, si cierto compuesto es preferible sintetizarlo en la empresa o comprarlo hecho.

"Es realmente apasionante, la parte más interesante del trabajo -dice Villar-, por el tipo de intercambio de conocimientos que hay. No tenemos una estructura vertical, sino más bien horizontal, estamos todos en el mismo nivel."

Y es necesario que todos los involucrados tengan un acceso fácil a toda esa información y puedan analizarla correctamente, incluyendo los millones de mediciones guardados en bases de datos.

"A mi cargo hay un grupo, por ejemplo, que se encarga de desarrollar programas para facilitar la distribución de la información con las computadoras, o para almacenar y organizar los datos que tenemos de las simulaciones y de distintos análisis que hacemos. Tenemos administradores de bases de datos de Oracle, programadores de Java que diseñan la interfaz gráfica para facilitar el trabajo de los demás, etcétera -detalla Villar-. Y lo mejor es que, al final, estos programadores terminan sabiendo un poco de química, de física o de biología."

Las computadoras se usan también para hacer la evaluación primaria de las drogas, por ejemplo, usando un brazo robot. Cuando hay que probar miles de combinaciones de compuestos, el brazo mecánico (similar al que se usa para pintar autos en las fábricas) se programa para evaluar compuestos, hacer mediciones a intervalos de tiempo predefinidos, etcétera.

"Es en este momento en que se hace una evaluación de millones de compuestos antes de elegir los que uno quiere probar, -explica el científico-. Entonces hay que tomar todos esos datos, resumirlos de alguna manera, y armar un programa, una interfaz, que los muestre de tal manera que un químico o un biólogo puedan entenderlos sin ser expertos en computación. Ahí también entramos nosotros."

Por ejemplo, en los simuladores se construye un modelo tridimensional de una serie de proteínas. Según la ubicación de los aminoácidos que las componen, es posible ver qué partes son diferentes y qué zonas comparte toda la familia. Así, se sabe que la droga en cuestión debe interactuar con cierto sector de la proteína y no con otro (ver la imagen en esta página). La vista en 3D y los colores ayudan a los químicos a encarar el problema.

"Además -agrega Villar-, una vez que se comienza con los estudios clínicos (experimentando en seres vivos), hay una gran cantidad de datos estadísticos que van surgiendo y que hay que almacenar y organizar, lo que se conoce como bioestadística."

Tanto uso de la computadora puede parecer algo alejado de la química, pero Hugo Villar no lo siente así. "La informática ya está muy metida en esta industria, sería muy difícil seguir sin ella", explica. Además, porque gracias a ella sigue enfrentándose con los mismos misterios que lo llevaron a estudiar química en la Universidad de La Plata.

"La mayoría de los chicos cuando tiene unos diez años se pregunta por qué funciona un juguete. Intentan abrirlo y ver que tiene. Es algo casi instintivo. Para mí, no paró ahí el querer saber qué era lo que pasaba -recuerda-. Me interesaba saber por qué las cosas tienen las propiedades que tienen, por qué la sal es salada. Lo llevás un paso más allá, y terminás en la química. Explica realmente por qué el mundo material es así, cuál es la razón por la que tiene esas propiedades.

"Cuando pude elegir ir a la Universidad, supe que lo que quería hacer era investigación. En La Plata había un buen instituto de química física, y había gente haciendo investigación teórica. Quería estudiar las moléculas, y las computadoras, que en ese entonces (principios de la década del 80) se estaban empezando a aprovechar, me daban una herramienta excelente para tratar de entender por qué las cosas son como son."

De Adrogué y José Mármol a San Diego

Villar nació en Buenos Aires, pero vive en Estados Unidos desde 1986

Hace más de 15 años, el flamante doctor en química, que había pasado su infancia en las localidades bonaerenses de Adro-gué y José Mármol, aceptó una invitación para hacer un estudio posdoctoral en IBM. La idea era trabajar en el diseño de semiconductores y en computación distribuida.

Dos años y medio más tarde,Villar (y su esposa María, que nació en Quilmes) estaban en California. Hugo trabajó en un par de fundaciones sin fines de lucro que buscaban usar la informática para solucionar problemas de todo tipo, y luego comenzó su labor en Telik, una compañía de biotecnología de San Francisco. "Junto con SanDiego y Boston, son los tres polos de biotecnología de Estados Unidos, -explica Villar-. San Diego es muy bello, hay playa y el agua no es tan fría como en el resto de California. Pero le falta un poco de vida cultural."

Hace un año que está en la ciudad, como vicepresidente de Triad; en el medio, nacieron sus hijos Stephania (de 14 años) y Gabriel (de 10), y obtuvo 6 patentes por su labor en biofísica computacional.

A los 43 años, seguir lo que pasa en la Argentina "es un trabajo de tiempo completo. La situación del país es muy preocupante -admite Villar-. Está esa necesidad de aceptar la realidad y no vivir en la fantasía de lo que pasó hace casi un siglo. Un poco como esos nobles ingleses a los que sólo les queda el abolengo y alquilan el castillo a los turistas, pero se creen que tienen plata".

Pero tampoco se queda atado al pasado. "Siempre me gusta, me atrae, lo que no conozco. Soy de los que piden del menú el plato del que no tienen ni idea de qué trae. Creo que por eso también me gusta viajar."