Estudios: ¿hay similitudes entre la niebla mental por Covid y el Alzheimer?

WASHINGTON.– Los pacientes con “quimiocerebro” y niebla mental por Covid no podrían parecer más distintos: las personas con “quimiocerebro” tienen una enfermedad potencialmente mortal por la que recibieron quimioterapia o radiación. En cambio, los que tienen niebla mental por Covid se autodescriben como personas sanas que sufrieron una infección casi tan leve como un resfrío.

Por lo tanto, cuando la neurocientífica Michelle Monje, de la Universidad de Stanford, comenzó los estudios sobre Covid largo, quedó fascinada al descubrir que los pacientes de ambos grupos tenían alteraciones parecidas en las células cerebrales que sirven como sistema de vigilancia y defensa de ese órgano. “De verdad fue bastante sorprendente”, dice Monje.

Se cree que ese estado confusional que describen muchos pacientes en tratamiento contra el cáncer es causado por un mal funcionamiento de esas mismas células, conocidas como microglías. Los científicos también especulan que en la enfermedad de Alzheimer estas células pueden estar bloqueadas, lo que les dificulta contrarrestar el desgaste celular del envejecimiento.

El proyecto de Monje es parte de un creciente corpus de investigaciones que sugiere la existencia de similitudes entre los mecanismos de los cambios cognitivos posCovid y los de otras afecciones cerebrales estudiadas desde hace mucho tiempo, incluidos el “quimiocerebro”, el Alzheimer y otros síndromes posvirales de infecciones como la influenza, el Epstein-Barr, el VIH o el ébola.

“Hay una superposición enorme” entre el Covid largo y esas otras afecciones, dice Avindra Nath, directora Clínica Interna de la Unidad de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.

Antes del Covid, gran parte de la investigación médica sobre el cerebro (así como sobre otros órganos) se clasificaba en función de cada enfermedad en particular. Pero durante la pandemia, cuando los científicos empezaron a trabajar en colaboración para comprender una enfermedad tan compleja y multiorgánica como el Covid-19, salieron a la luz los puntos en común entre distintas dolencias.

Una de esas colaboraciones llevó al descubrimiento de que la inflamación cerebral por Covid-19 se parece mucho a la inflamación posterior a la quimioterapia.

Monje considera que conocer esas similitudes proporcionan “una base real” al campo de investigación sobre Covid largo. La científica es optimista y cree que algunos de los síntomas que experimentan los pacientes tras el Covid son reversibles, y que ya hay en proceso de ensayo clínico varios medicamentos para tratar a los que sufren niebla mental severa.

Otro equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard y Johns Hopkins hizo notar que tanto en el Covid-19 como en el síndrome de fatiga crónica se acumulan demasiadas moléculas de oxígeno en una célula, lo que posiblemente provoque la inflamación que desencadena los problemas cognitivos.

Hasta ahora, la mayoría de los estudios son tan acotados y preliminares que dejan más preguntas que respuestas. No obstante, también subrayan la potencial gravedad del Covid-19, que produce efectos cerebrales a corto y largo plazo, y alientan la esperanza de un rápido desarrollo de tratamientos para revertirlos o mitigarlos.

“Como comunidad de investigadores, nos interesan muchos los conocimientos previos sobre otras enfermedades que puedan ayudar al tratamiento del Covid largo”, dice Nath.

Materia gris

El cerebro humano, el objeto más complejo del universo conocido, es una masa gelatinosa de casi un kilo y medio, compuesta por cientos de miles de millones de células conectadas en billones de formas que apenas comprendemos. Los investigadores todavía están en la primera etapa de la definición de la “niebla mental” por Covid, esa sensación enloquecedora de confusión y lentitud de pensamiento que describen algunas personas después de la infección, pero un reciente estudio aportó la evidencia más sólida hasta el momento de los cambios biológicos posteriores al coronavirus.

En un trabajo publicado el 7 de marzo en la revista Nature, se compararon las tomografias del cerebro de 400 personas antes y después de la infección por Covid. Para esto, se utilizaron datos del proyecto UK Biobank, un estudio a largo plazo que involucra a medio millón de personas. Y los investigadores descubrieron que la materia gris se había reducido en áreas cerebrales claves, en su mayoría relacionadas con el olfato, y que en el tejido había más anormalidades de lo esperado.

El estudio fue dirigido por Gwenaëlle Douaud, profesora asociada del Centro Wellcome de Neuroimagen Integrativa de la Universidad de Oxford, quien dice estar “bastante sorprendida de ver efectos tan claros” en el patrón de daño, ya que casi todos los pacientes estudiados habían experimentado un cuadro leve de la enfermedad, y advirtió que todavía no está claro qué implican en estos cambios biológicos para desempeño normal de una persona, ni si serán temporales o permanentes. “Tenemos que ver si con el tiempo ese daño se retrotrae o si genera mayor vulnerabilidad en los pacientes”, afirmó.

Todos los seres humanos perdemos materia gris como parte del envejecimiento natural, pero aquellos con una infección previa por coronavirus mostraron una reducción adicional del tamaño del cerebro de un promedio de 0,2 al 2%, en comparación con los no infectados. También tenían más daño tisular en las regiones conectadas a la corteza olfativa primaria y mayor deterioro cognitivo.

Aunque el estudio fue calificado como uno de los más importantes de la pandemia, igual tiene serias limitaciones. Una de ellas es que el grupo de recuperados de coronavirus eran adultos mayores, de 51 a 81 años, y en su mayoría blancos, por lo que es posible que los resultados no puedan aplicarse a otros grupos.

Así y todo, algunos de los mejores investigadores del mundo se asombraron al comprobar que las áreas afectadas eran las mismas en las que habían centrado su investigación.

Enfermedad de Alzheimer

En Nueva York, el profesor de la Universidad de Columbia, Andrew Marks, realizó autopsias de los cerebros de 10 personas entre 38 y 80 años que murieron de Covid-19 en la primera ola de la pandemia. Se sorprendió al advertir niveles elevados de algo conocido como “tau fosforilada”, que normalmente se observa en pacientes con Alzheimer.

Por otro lado, el patrón que encontró es diferente al de la enfermedad de Alzheimer. En los pacientes con Covid, los hallazgos inusuales se sitúan mayormente en el cerebelo, que ayuda a controlar el equilibrio y el movimiento. En los pacientes con Alzheimer, es más probable que la proteína tau fosforilada aparezca en áreas que involucran funciones cerebrales de orden superior, como la percepción sensorial, el razonamiento espacial y el lenguaje.

Marks, presidente del departamento de Fisiología y Biofísica celular de la Universidad de Columbia, y sus colegas enfatizaron la necesidad de efectuar estudios de seguimiento para determinar si lo que observaron es exclusivo de la infección por SARS-CoV-2 o común a todas las infecciones virales.

“Los datos del estudio del Reino Unido coinciden en que existe un compromiso del cerebro que podría ser similar a la enfermedad de Alzheimer”, dice Marks, y señala que en los pacientes con Covid largo hubo cierta reducción —aunque pequeña— en lo que se conoce como el “sistema límbico” del cerebro, involucrado en respuestas conductuales y emocionales, y también que uno de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida del olfato.

Del otro lado del Atlántico, otro equipo de investigadores también quedó desconcertado ante un posible vínculo con el Alzheimer.

En marzo de 2020, una mujer de 67 años había acudido al Hospital Clínico San Carlo de Madrid con fiebre, tos, dificultad respiratoria y dolores musculares. Su cuerpo combatió la enfermedad y una semana después fue dada de alta, pero sus síntomas cognitivos empeoraron y siete meses más tarde tuvo que volver para una revisión.

Antes de enfermarse, la paciente había sido muy activa en su comunidad, dando conferencias y haciendo trabajo voluntario. Posteriormente, según un informe publicado en Frontiers in Psychology en noviembre por Jordi A. Matias-Guiu y sus coautores, sufrió “pérdida de memoria, dificultades de concentración, especialmente durante la lectura, y fatiga cognitiva”.

Tras practicarle estudios de imágenes y otras pruebas, se le diagnosticó Alzheimer. Los investigadores se preguntaban si el Covid-19 podría haber acelerado los síntomas de la enfermedad o desenmascarado los síntomas cognitivos ya en progreso.

Los investigadores escribieron que “la relación entre el Covid-19 y su potencial rol en la futura neurodegeneración está actualmente en debate”.

“Quimiocerebro”

Monje y su equipo abordaron la investigación sobre la niebla mental por Covid utilizando datos de ratones y humanos. Infectaron el sistema respiratorio de los ratones con SARS-CoV-2, observaron el tejido de las autopsias de nueve personas que habían muerto de Covid-19 y estudiaron a 48 pacientes con síntomas cognitivos atribuidos al Covid largo.

En los tres grupos, los investigadores encontraron signos de inflamación en el cerebro. Los pacientes con Covid largo tenían los marcadores inmunológicos elevados. En los ratones y pacientes fallecidos, encontraron niveles altos de las proteínas que regulan la respuesta inmunitaria, así como cambios en las microglías, principales células inmunitarias del cerebro.

Esos cambios “pueden desregular poderosamente las interacciones entre múltiples tipos de células, y está muy claro que el quid de lo que sale mal después de la terapia contra el cáncer es esta misma neuroinflamación”, dice Monje. “En conjunto, los hallazgos presentados ilustran similitudes sorprendentes entre la neuropatofisiología después de la terapia contra el cáncer y de la infección por SARS-CoV-2″.

Síndromes posvirales

Una de las principales teorías sobre el Covid largo es que no es un fenómeno nuevo, sino el mismo tipo de reacción que algunas personas tienen después de otras infecciones.

En un artículo publicado en agosto en Proceedings of the National Academy of Sciences, Bindu Paul, profesora asistente de Farmacología y Ciencias Moleculares en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, sugirió que ciertas respuestas biológicas pueden quedar “desordenadas” después de la infección, lo que produce respuestas cognitivas más lentas y confusión mental. Paul y sus coautores creen que existe evidencia de que el cerebro puede sufrir un desequilibrio conocido como estrés oxidativo: demasiado oxígeno lleva a la destrucción de las moléculas, proteínas y hasta del ADN.

Paul señala que los síntomas del síndrome de fatiga crónica son muy similares a los del Covid largo, “por lo que bien puede ser que el grupo de anomalías observadas” en las dos enfermedades esté relacionado o sea lo mismo.

En su oficina de las afueras de Washington, Nath rastreó durante años los síntomas cerebrales a largo plazo de 200 pacientes con ébola y 400 pacientes con HIV, y comparó las similitudes entre esos pacientes y las personas con síndrome de fatiga crónica.

Su grupo está iniciando un ensayo con 40 pacientes de Covid largo que van recibir inmunoglobulina intravenosa (IVIG), compuesta de anticuerpos que ayudan a combatir las infecciones, o corticosteroides, que reducen la inflamación, para ver si mejora su funcionamiento cognitivo. Estos tratamientos vienen utilizándose en pacientes con fatiga crónica con éxito parcial.

Nath tiene la esperanza de que puedan ofrecer algún beneficio a los pacientes de Covid largo con niebla mental y cree que el desafío está en encontrar la combinación adecuada.

La necesidad de esas terapias puede incrementarse en la medida en que un virus en evolución continúe circulando por el mundo. Un estudio acerca de los efectos crónicos del Covid en los Estados Unidos publicado en febrero pasado muestra que hay un riesgo elevado de padecer problemas de salud mental, incluida niebla mental, durante el año posterior a la infección.

“Tenemos que replantear nuestro enfoque”, dice Ziyad Al-Aly, jefe de Investigación del Sistema de Atención Médica VA St. Louis, director del estudio que analizó los datos de 154 000 pacientes. “Tenemos que dejar de pensar a corto plazo y centrarnos en las consecuencias a largo plazo del Covid”.

Por Ariana Eunjung Cha

(Traducción de Jaime Arrambide)

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