“Doble velocidad”: por qué las mujeres envejecen de una forma distinta que los hombres, según un genetista y ginecólogo español

MADRID.– Guillermo Antiñolo, granadino de 66 años, considera que la mujer es “el sur hecho carne”. Detrás de esta poética definición hay décadas de dedicación a la salud femenina como catedrático de Obstetricia y Ginecología, director hospitalario del departamento de Medicina Materno Fetal, Genética y Reproducción e investigador del genoma, el conjunto completo de material genético contenido en los cromosomas de un organismo. Si se consideran los genes como las piezas de un rompecabezas, el genoma es la imagen completa formada por todas ellas. Pero, aunque los humanos compartamos un alto porcentaje de esa fotografía general, cada individuo es diferente y en esa variabilidad de pequeñas piezas están las claves de la salud.

Hasta ahora se ha dibujado una imagen general de cómo debe ser el genoma humano, esa fotografía que permite montar el rompecabezas o detectar piezas erróneas, que sobran o faltan. Sin embargo, mujeres y hombres son biológicamente diferentes y faltan modelos específicos femeninos que permitan identificar biomarcadores singulares, variantes genómicas asociadas a un rasgo de utilidad clínica, que expliquen, por ejemplo, causas de infertilidad, endometriosis y algunos tipos de cáncer o abordar de forma específica etapas como el embarazo, el climaterio o la menopausia. Identificarlos, advierte Antiñolo, posibilitaría avances en términos de salud, bienestar social y psicológico, así como en la eficiencia del sistema sanitario.

Este es el proyecto “crepuscular”, según lo define el investigador, en el que se ha embarcado el científico granadino, incluido en la lista de los 100 mejores médicos de España. Con la colaboración de Clínicas y Fundación Ginemed, su equipo ha reunido material genético de 1000 mujeres sanas y ha secuenciado 300 con el fin de elaborar el primer genoma médico de la mujer. Las imágenes de la variabilidad genómica femenina servirán de referencia a la hora de abordar patologías o procesos fisiológicos asociados a su condición biológica. Aún le falta financiación (entre 300.000 y 500.000 euros) para culminar esta primera fase que, según dice, tendrá aplicaciones “enormes”.

–¿Cómo surge el proyecto del primer genoma médico de la mujer?

–Los ensayos clínicos se hacen en hombres y su información se traslada a las mujeres. Pero ellas, desde el punto de vista biológico, al igual que en el resto de los mamíferos, están diseñadas para ser madres y tienen una obsolescencia programada que tiene que ver con la pérdida de su función ovárica. Esto no todo el mundo lo contempla, pero es una realidad fundamental. La infertilidad en la mujer o el climaterio tienen que ver con la función ovárica, con la producción de estrógenos: dejan de fabricar ovocitos y de ser madres potenciales y ya no producen estrógenos. Pero resulta que los estrógenos son el eje central de su metabolismo y por eso las mujeres envejecen de una forma distinta: lo hacen a doble velocidad por la falta de estrógenos. Algunos cánceres y enfermedades metabólicas también tienen que ver con el fallo de la función ovárica. La mujer que sirva como modelo genómico debe tener intacta su función ovárica y sus estrógenos funcionando de manera fisiológica normal. Esto puede parecer una cosa obvia, pero no lo es cuando hablamos de controles de la variabilidad genómica de la mujer.

–Pero el genoma femenino se ha secuenciado.

–Los genomas de referencia femeninos no reflejan sus condiciones basales [funciones orgánicas]. El nuestro es el primero que contempla la función ovárica normal como uno de los elementos centrales de la variabilidad genómica. Hemos generado una cohorte de casi 1000 personas a las que se puede seguir a lo largo del tiempo, pero que parten de una condición básica y fisiológica de la mujer. Eso no se ha hecho nunca.

–¿Por qué no se ha hecho antes?

–Hay un problema de información fragmentada. La mitad de los datos que tenemos son de mujeres, sí, pero no es lo mismo, porque el fenotipo se mira igual que al de los hombres y la fertilidad tiene mucho que ver con su salud integral y eso es determinante. Nuestro abordaje pretende establecer una variabilidad genómica de referencia de mujeres que son estrictamente normales, con la función ovárica normal.

–¿Qué aplicaciones tiene esta normalidad femenina para el genoma de referencia?

–Por ejemplo, a la hora de identificar una secuencia de genes que podría derivar en una patología. Ahora tenemos un marco de referencia, unas normas canónicas, un modelo de Vitruvio [el dibujo de Leonardo Da Vinci sobre la proporción ideal de una figura humana] que es fundamentalmente androcéntrico, como casi toda la medicina, y no contempla la fisiología de la mujer como un elemento diferenciador. Yo busco que nuestro modelo sea la “perfección” en variabilidad genómica para que, cuando se compare con el de una mujer con esterilidad, cáncer, enfermedad cardiovascular u otra, nuestro genoma de referencia sea el de mujeres que arrancaron normales su vida, con unas condiciones basales idénticas basadas en que su funcionamiento ovárico es normal. Estamos trabajando para generar una cohorte mayor y que otros grupos internacionales entren con el mismo concepto holístico de mujer. No en el concepto que los hombres tenemos de las mujeres o de su salud, o que incluso las mujeres tienen de su propia salud, porque no contemplan esto como un hecho diferencial.

–¿Las mujeres no son conscientes de este hecho diferencial?

–Es un determinante de la salud que se relaciona con problemas de salud en la segunda edad de la vida o en la tercera, cáncer, obesidad, metabolismo, climaterio anticipado, menopausia… Pero somos androcéntricos. Incluso las mujeres, a veces, son androcéntricas en términos de salud y llevan toda su vida contemplando esto como un elemento normal. Se olvidan de la biología porque hemos entrado a un mundo esencialmente social y económico, pero en términos de salud, la biología importa muchísimo: son madres y tienen una obsolescencia programada. Las mujeres viven más tiempo porque tienen menos hábitos tóxicos que los hombres a fecha de hoy, pero su longevidad será cada vez más similar a medida que adquieran los mismos hábitos tóxicos. Pero yo no hablo solo de durar sino de vivir. Son dos conceptos distintos. Vivir, la calidad de vida, las enfermedades y la respuesta a estas las determina la función de los estrógenos.

–¿Quiere decir que la mujer dura más, pero vive con peor calidad de vida?

–Básicamente, porque no tiene estrógenos y estos determinan todos los cambios de su segunda edad. Las mujeres envejecen a doble velocidad que los hombres a partir del climaterio, a partir de que pierden los estrógenos. La terapia hormonal sustitutiva en la segunda parte de la vida no sirve para todas las mujeres. Es una terapia que tenés que personalizar. Pero es un cambio radical de la perspectiva de la mujer y de la perspectiva de su salud. Los estrógenos determinan el metabolismo normal de la mujer, son centrales para el desarrollo cognitivo, para la función inmunológica, para la cardiovascular, la hiperlipidemia o la atrofia vaginal.

–¿Se pueden corregir los problemas asociados al climaterio?

–Ahora se trata a las mujeres con estrógenos, simulando la función biológica sin el componente ovárico, que hoy es irreemplazable. En la diabetes, a nadie se le ocurre sustituir la insulina y decirle al paciente que haga gimnasia y vaya al psicólogo. A las mujeres le dicen todo tipo de cosas porque el climaterio se considera normal, pero el envejecimiento saludable es un concepto completamente diferente y no se consigue solo con gimnasia o yendo al psicólogo.

–¿Cómo va el proyecto?

–Tenemos ya datos de 1000 mujeres, pero hemos secuenciado una parte porque nos quedamos sin financiación. Estoy esperando que salgan proyectos ahora y buscando que la iniciativa privada sea capaz de financiar programas que tienen que ver con la mujer. Es posible que este proyecto lo presente en el Parlamento Europeo como una visión diferente también de la ciencia. La colaboración con Ginemed ha sido definitiva porque tienen un programa de donación de ovocitos, de donantes de óvulos que es crítico porque ellas son perfectas desde el punto de vista de lo que yo andaba buscando: una función ovárica normal. Tenemos una información clínica que, de otra forma, no tendríamos y una seguridad de que esta tiene que ver con fertilidad. Los datos se han puesto en IMPaCT [Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y la Tecnología] y tenemos un Beacon [una herramienta rápida de búsqueda de variantes genómicas], el primero en el mundo sobre genoma de la mujer con estas características para comparar una secuencia anónima con una variación que puede estar relacionada con una enfermedad. Si tiene una repercusión clínica o pensamos que la puede tener, entonces podemos abrirnos a un espacio de colaboración. Para culminar por lo menos la primera fase española se precisarían entre 300.000 y 500.000 euros.

–¿En qué se puede utilizar el genoma médico de la mujer?

–Las aplicaciones inmediatas son enormes. En problemas a corto plazo de la mujer, como la endometriosis, por ejemplo, o para generar farmacogenómica para fertilidad o algunos problemas relacionados con la salud de la mujer. Más adelante veremos cómo se pueden aplicar a la enfermedad cardiovascular u otros. Pero para eso necesitaremos muestras de mujeres que tienen el problema y nosotros solo hemos trabajado para generar un patrón. Tendremos que ver cómo encajan en ese patrón diferentes patologías de la mujer. Pero quiero insistir en una cosa muy importante para mí: no hablamos solo de una patología específica de la mujer, que es sumamente importante. Muchos de los problemas se relacionan con la función de estrógenos y la función ovárica de la mujer fisiológicamente normal. Más adelante, nos pueden facilitar dianas terapéuticas al conocer cómo el patrón genómico se comporta en patologías específicas. Ahora estamos empezando un proyecto donde, a partir de los genomas de referencia que hemos establecido, vamos a hacer un estudio para determinar elementos que hacen predecir el riesgo desde el inicio del embarazo. Si tenemos marcadores genómicos que nos comparan nuestra población de referencia absolutamente normal con mujeres que ya tienen un problema de fertilidad, seguramente vamos a encontrar cosas que nos permitan incluso anticiparnos y establecer elementos accionables, que se puedan tratar.

–¿Tanta es la diferencia con el hombre?

–Cuando la mujer llega al climaterio se transforma toda su fisiología y se trata de que envejezca como los hombres. Estos tienen andropausia, pero no tiene nada que ver. Su funcionamiento es completamente diferente. Los andrógenos son importantes para todos, también para la mujer, pero no establece un ciclo de la vida como los estrógenos en la mujer. Nosotros envejecemos por nuestros hábitos, con nuestras historias por la vida sedentaria, igual que ellas, pero la mujer envejece, además, porque pierden su centralidad fisiológica. Intento crear un Metoo [el movimiento feminista] genómico, trasladar a la centralidad, al contexto general de la ciencia, que las mujeres no son como nosotros, pero con otro aspecto. Necesitan un abordaje distinto. Lo que he querido hacer con esto es poner sobre la mesa que necesitamos una referencia diferente, desde su campo, no desde el nuestro, ni siquiera desde el campo general de la ciencia, porque las mujeres son diferentes desde una visión esencialmente biológica. Debe ser una tendencia que la ciencia incluya a las mujeres en sus proyectos de forma holística y desde su biología normal, no de la forma que se ha hecho hasta ahora.

Por Raúl Limón

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