Medicina de vanguardia: con edición genética, logran la remisión de una leucemia letal en dos adolescentes desahuciados

MADRID.– Es una de las historias más fascinantes de la medicina. El investigador español Francis Mojica descubrió por casualidad, en 2003, que ciertos microbios de unas salinas de Alicante emplean unas tijeras moleculares para eliminar virus invasores troceando su material genético. La química estadounidense Jennifer Doudna y la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier se percataron en 2012 de que esas tijeras microbianas, bautizadas CRISPR, podían servir para modificar el ADN y acabaron ganando por ello el Premio Nobel. En 2016, el químico estadounidense David Liu inventó la segunda generación de las herramientas CRISPR, los editores de bases, más parecidos a un lápiz con goma, capaz de borrar una sola letra del ADN y sustituirla por otra. Hace un año, Alyssa, una adolescente británica de 13 años con una leucemia muy agresiva, se convirtió en la primera persona beneficiada por los editores de bases. Hoy Alyssa está en su casa, con una remisión completa de su cáncer. Los científicos implicados publican hoy los detalles de su caso y los de otros dos jóvenes.

Los tres pacientes estaban condenados a morir por una leucemia linfoblástica aguda de tipo T, un cáncer de la sangre que no respondía ni a la quimioterapia ni al trasplante de médula ósea. El equipo médico, encabezado por Waseem Qasim, del University College de Londres, recurrió a los revolucionarios tratamientos CAR-T, una terapia que consiste en extraer los glóbulos blancos de los enfermos, rediseñarlos en el laboratorio para multiplicar su capacidad de destruir células cancerosas y volverlos a introducir en los pacientes. En este caso, los investigadores utilizaron glóbulos blancos de donantes, pero emplearon los editores de bases –el lápiz con goma de borrar– para convertirlos en superglóbulos blancos universales.

El equipo de Qasim anunció en diciembre el éxito logrado con Alyssa, en el congreso anual de la Sociedad de Hematología de Estados Unidos. Hoy, los investigadores revelan la existencia de otros dos pacientes anónimos, dos chicos que tenían 15 y 13 años cuando fueron diagnosticados. El tratamiento consiguió la “remisión profunda” de la leucemia del quinceañero en apenas un mes. El tercer caso, en cambio, fue trágico. El adolescente de 13 años respondió a la terapia CAR-T, pero sufrió una infección galopante del hongo Aspergillus niger en sus pulmones y falleció, según los resultados publicados en la revista especializada The New England Journal of Medicine.

El inmunólogo estadounidense Carl June, padre de los tratamientos CAR-T, compara algunos de sus resultados con resurrecciones bíblicas, “como la de Lázaro”, según contó en septiembre en una entrevista en El País. Desde 2010, las remisiones completas de tumores de la sangre –leucemias, mielomas y linfomas– se cuentan por centenares. Sin embargo, todavía hay problemas que solucionar, como subraya el inmunólogo Jordi Minguillón, del hospital madrileño La Paz. Uno de ellos es que la terapia también destruye células sanas del sistema inmunitario, bajando las defensas. “Los pacientes pueden sufrir infecciones importantes al poco de recibir el tratamiento, y pueden ser muy graves. Esa es una de las potenciales desventajas de esta terapia”, explica. El precio es otra barrera. Las farmacéuticas cobran más de 300.000 euros por cada paciente tratado con CAR-T, aunque los hospitales públicos se afanan en desarrollar alternativas más baratas.

Los tratamientos de los tres adolescentes se realizaron en el hospital infantil Great Ormond Street de Londres, financiado parcialmente con los derechos de autor del personaje Peter Pan, desde que su creador, el novelista escocés James Matthew Barrie, los donó a la institución en 1929. El objetivo de los investigadores es completar el ensayo clínico con una decena de pacientes, de entre seis meses y 16 años. La leucemia linfoblástica aguda T es una enfermedad muy rara, apenas se diagnostican 100 casos cada año en España, según las cifras del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. Para los pacientes que recaen tras un trasplante de médula ósea, el pronóstico es malo, con una supervivencia menor del 15% a largo plazo.

La terapia de los tres adolescentes es una muestra de la vanguardia de la medicina. Los investigadores han utilizado un virus para introducir en los glóbulos blancos de los donantes un receptor con afinidad por las células cancerosas. Los científicos han empleado el lápiz genético para inactivar tres genes de los glóbulos blancos, con tres objetivos: evitar que se maten entre ellos, hacerlos resistentes a los tratamientos oncológicos paralelos y lograr que sean aptos para ser donados. Gracias a estas modificaciones, los superglóbulos blancos pueden identificar las células del cáncer y eliminarlas.

Esperanza y cautela

El hospital madrileño La Paz inició su programa de CAR-T para niños y adolescentes en 2020, con glóbulos blancos de los propios enfermos. Desde entonces tuvo unos 30 pacientes, sobre todo de otro tipo de leucemia, la tipo B, según detalla Jordi Minguillón. La supervivencia supera el 50% incluso en las terapias más experimentales, pero el inmunólogo es cauteloso. “Es muy esperanzador, pero esto es como correr una maratón. Puedes empezar con una velocidad récord, pero hay que terminar la carrera”, advierte. A menudo quedan células cancerosas agazapadas que pueden provocar una recaída. Minguillón destaca que la gran ventaja del ensayo de Londres es que permite utilizar glóbulos blancos de donantes, un factor decisivo cuando los pacientes están muy enfermos e inmunodeprimidos. El tratamiento es un puente hacia un nuevo trasplante de médula ósea, el tuétano de los huesos que contiene la fábrica de las células de la sangre, que reconstruye las defensas.

El genetista Lluís Montoliu muestra su asombro ante la velocidad de los resultados. “David Liu lanzó los editores de bases en 2016. Alyssa se cura gracias a ellos en mayo de 2022. ¡Solo seis años! Es un hito”, celebra el investigador, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. Montoliu destaca que el equipo de Waseem Qasim podría haber empleado las herramientas CRISPR de primera generación, las tijeras, para modificar los glóbulos blancos, pero el lápiz genético de Liu permitió una precisión que evita peligrosos daños colaterales en el ADN.

“Alyssa habría fallecido si no fuera por los editores de bases. Y el salto es de apenas seis años desde que sale una idea de la nada, ciencia básica, hasta que esa idea se convirtió en una realidad. Lo habitual en biomedicina es que pasen 10 o 20 años. Me parece increíble”, recalca Montoliu. Su equipo ya utiliza los editores de bases para intentar transformar algunas células de la retina de ratones con albinismo, asociado a una pérdida de agudeza visual.

El propio Liu, de la Universidad de Harvard, es cofundador de la empresa Beam Therapeutics, que inició en noviembre un ensayo con editores de bases en pacientes con anemia de células falciformes, un grave trastorno hereditario de los glóbulos rojos de la sangre. Otra empresa estadounidense, Verve Therapeutics, emplea experimentalmente desde julio los editores de bases para inactivar un gen asociado a niveles altos de colesterol malo. Y la herramienta también logró resultados muy prometedores en ratones, corrigiendo enfermedades comunes del corazón. Montoliu no tiene dudas: “Los editores de bases vinieron para quedarse. Son los que van a triunfar en la clínica”.

Manuel Ansede