Cuando las células se comen a sí mismas

La historia del nuevo premio Nobel de Medicina, que se concedió ayer, empieza de algún modo hace décadas. En los años 60, el científico belga Christian de Duve demostró que las células poseen unas vesículas, los lisosomas, que constituyen su sistema digestivo y que les permiten degradar material proveniente del medio que las rodea. Ese hallazgo, que le valió el premio Nobel en 1974, abrió un campo de estudio que permitió la descripción detallada del modo en que las células incorporan moléculas de gran tamaño o partículas como virus o bacterias y los vehiculizan a esos lisosomas, pequeños estómagos celulares donde son digeridos para que sus elementos constitutivos puedan ser utilizados por la célula para sus propios procesos vitales. Ya en esas etapas iniciales del estudio del aparato digestivo celular, De Duve identificó estructuras que interpretó como vinculadas a la digestión de componentes de la misma célula. Denominó a ese proceso "autofagia", del griego "comerse a uno mismo", indicando que podía ser el responsable de la degradación y el reciclado de componentes celulares dañados u obsoletos.

Mucho se ha avanzado desde entonces, ya que se ha logrado distinguir distintos mecanismos mediante los que se lleva a cabo la autofagia e identificar las señales moleculares que permiten que ese delicado proceso se cumpla de manera eficiente y sin dañar el entorno. En general, los elementos de la propia célula destinados a ser digeridos son rodeados por una membrana y, de este modo, incluidos en una vesícula. Ese "autofagosoma" se fusiona con el "estómago celular", el lisosoma, donde se completa el proceso de digestión. Las enzimas digestivas que encierra el lisosoma son potencialmente peligrosas para el resto de la célula, y por eso están envueltas por una membrana. La digestión se produce en ese ambiente protegido. A diferencia de nuestro aparato digestivo, que es anatómicamente estable, las células organizan un aparato digestivo fugaz cada vez que lo necesitan. Así, por ejemplo, los autofagosomas tienen una vida aproximada de 10-20 minutos antes de fusionarse con el lisosoma. ¿Cómo se inicia y funciona tan complejo proceso que supone reconocer lo que debe ser digerido, organizar a su alrededor una vesícula protectora y conducirlo al lisosoma para su degradación?

Fue Yoshinori Ohsumi, el científico japonés galardonado ayer con el Nobel en Fisiología o Medicina 2016, quien, investigando levaduras, logró desentrañar los mecanismos moleculares que dirigen este proceso, y describió los genes responsables del mismo. La demostración posterior de que una maquinaria molecular similar existe en las células de los animales y, por supuesto, de los seres humanos, confirma que se trata de un proceso biológico básico, ya que se ha conservado en la evolución.

Los estudios de Ohsumi, entonces profesor asistente en la Universidad de Tokio, permitieron establecer un nuevo paradigma relacionado con el modo en que las células reciclan su contenido, lo que puso en evidencia la importancia del fenómeno para procesos biológicos básicos como la adaptación a la privación de nutrientes, el reciclado celular y la respuesta a la infección.

En sus experimentos, Ohsumi demostró que los cambios en los genes, las mutaciones, que regulan este proceso de autofagia, pueden estar en el origen de diversas enfermedades. Los hallazgos originales de Ohsumi, publicados en 1992, se basaron en un experimento que le permitió identificar 15 genes esenciales para que el proceso de autofagia se realice normalmente, los genes denominados ATG, de los que ya se han identificado 32. Los resultados demostraron que la autofagia está controlada por una cascada de proteínas y complejos proteicos -productos de esos genes- que regulan etapas diferentes de la formación y destino de los autofagosomas.

La demostración de que estos mecanismos de control descriptos en la levadura están presentes en los organismos superiores permitió comprobar que la autofagia controla importantes funciones fisiológicas en las que se requiere la degradación y el reciclado. Proporciona energía y material para la renovación de componentes celulares y es esencial para que la célula enfrente ambientes poco favorables y diversos tipos de estrés. Además es un proceso básico durante el desarrollo embrionario en el que numerosas estructuras se forman y desaparecen, y también participa en la eliminación de bacterias y virus. Alteraciones en la autofagia se han asociado a la enfermedad de Parkinson, a la diabetes tipo 2 y a otros trastornos que aparecen con la edad, así como al comportamiento de las células cancerosas. El interés en las investigaciones sobre la autofagia ha crecido exponencialmente a partir de comienzos de este siglo.

Ohsumi, que nació en Fukuoka, Japón, en 1945, se desempeña hoy en el Instituto de Tecnología de Tokio. Interesado inicialmente en la química que estudió en la Universidad de Tokio, se orientó hacia la biología a comienzos de la década de 1960. Trabajó en el Instituto Rockefeller en Nueva York en el laboratorio de Gerald Edelman (Nobel de Medicina 1972), donde adquirió familiaridad con las levaduras, modelo experimental que utilizaría en el futuro cuando, ya en Japón, se interesó por sus vacuolas digestivas. "Tuve muchas dificultades, pero la mayoría de ellas fueron causadas por mí mismo", dijo. Su historia posterior muestra que logró vencer esas dificultades, inicialmente con muy pocos colaboradores.

En momentos en que la ciencia se ha vuelto un complejo industrial, Ohsumi afirma: "La mayoría de los jóvenes deciden trabajar en campos muy populares porque piensan que es la manera más sencilla de publicar un trabajo. Yo sostengo todo lo contrario. No soy muy competitivo, de modo que siempre busco un nuevo tema para estudiar, incluso si no es muy popular. Si se comienza a partir de alguna observación novedosa y básica, siempre habrá mucho trabajo por delante". Sabio consejo del científico japonés que hoy ve recompensada esa concepción de la ciencia.

Médico y académico, fue rector de la Universidad de Buenos Aires