El complejo mecanismo que controla nuestro reloj interior

Hubiera podido anticipar el astrónomo francés Jean-Jacques d'Ortous de Mairan las consecuencias de su experimento? Al observar que las hojas de la planta de mimosa se cerraban por la noche y se abrían durante el día, Jean-Jacques tuvo la idea de colocar una planta en la oscuridad. Comprobó que sus hojas seguían abriéndose y cerrándose de manera rítmica en los momentos adecuados del día, sugiriendo que ese ciclo tenía un origen endógeno. La idea de que los organismos biológicos -plantas, animales y, por supuesto, el ser humano- tienen un reloj biológico que adapta su fisiología a los cambios que se producen durante el día se afirmó durante el siglo XX y generó una nueva disciplina, la cronobiología.

¿Hubieran podido imaginar Seymour Benzer y su estudiante Ronald Konopka, trabajando en el California Institute of Technology (Caltech), las consecuencias de esa observación? En 1971 aislaron tres mutantes de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) que mostraban alteraciones en el ciclo de su actividad locomotora: una carecía de ritmo, otra tenía un período más breve, de 19 horas, y otra uno más largo, de 18. Esas alteraciones del ritmo circadiano -llamado así porque es un ciclo de cerca de un día de duración- parecían obedecer a cambios en un solo gen, que denominaron period. Es decir que modificaciones en la conducta de la mosca respondían a alteraciones de un gen.

¿Hubiera podido imaginar Jeffrey Hall, que trabajaba con las moscas, que la conversación que mantuvo en un vestuario con Michael Rosbash, un biólogo molecular que investigaba mutantes en levaduras, al concluir un partido de básquetbol en el campus de la Universidad de Brandeis, en Boston, cambiaría el curso de sus vidas? Ambos trabaron amistad y decidieron colaborar a comienzos de la década del 80 para caracterizar los cambios en el gen period que habían descripto Benzer y Konopka más de una década atrás, ya que recién entonces se contaba con la tecnología para encarar ese análisis.

¿Hubiera podido imaginar Michael Young, biólogo molecular que trabajaba en la Rockefeller University en Nueva York, que se embarcaría en una carrera alocada por competir con el grupo de Boston cuando sospechó que se aproximaba la era de los estudios moleculares en la Drosophila y pensó que el gen period sería el más apropiado para comenzar?

Ninguno de los científicos mencionados tuvo conciencia de que contribuirían a crear un nuevo campo de estudio, el de los ritmos biológicos, pero tres de ellos -Jeffrey Hall (Nueva York, 1945), Michael Rosbash (Kansas City, 1944) y Michael Young (Miami, 1949)- sin duda sospecharon que llegaría el día en que el Instituto Karolinska de Estocolmo anunciaría que eran los elegidos para recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Y eso es lo que acaba de suceder.

Los experimentos de estos investigadores realizados a partir de los primeros años de la década del 80 (sus trabajos cruciales fueron publicados en 1984) permitieron disecar a nivel molecular el mecanismo mediante el cual las células llevan a cabo sus actividades de manera cíclica. Estudiando la mosca de la fruta encontraron que ese gen period produce una proteína, PER, cuya concentración en la célula aumenta durante la noche y disminuye durante el día, es decir que oscila en un ciclo cuya duración es cercana a las 24 horas. Ese incremento es precedido por una elevación de la concentración de ácido ribonucleico (ARN), molécula que tiene las instrucciones para sintetizarla. ¿Cómo se generan y mantienen esas oscilaciones? Hall y Rosbash elaboraron la hipótesis de que la proteína PER tiene la propiedad de bloquear el gen con las instrucciones para fabricarla. Comprobaron que cuando la proteína PER alcanza niveles elevados en el citoplasma de la célula, ingresa a su núcleo, donde inhibe la síntesis de nueva proteína. En otras palabras, se genera un circuito de retroalimentación que regula la síntesis proteica.

Young demostró que hay otro gen cíclico, timeless, que codifica la proteína TIM, necesaria para mantener el ritmo normal. Esa proteína se une a la PER y permite que ésta ingrese al núcleo y bloquee el funcionamiento del gen period. ¿Cómo se controla la frecuencia de estas oscilaciones? Michael Young identificó otro gen, doubletime, que codifica la proteína DBT, que retrasa la acumulación de la proteína PER. Y de esta manera ambos grupos, el de Boston y el de Nueva York, lograron descifrar otros muy delicados y complejos mecanismos moleculares que intervienen en este ciclo de retroalimentación que involucra la transcripción (formación de ácido ribonucleico sobre el gen de ADN) y la traducción (síntesis de la proteína), ciclo que se ha denominado TTFL (transcription translation feedback loop).

La existencia de ese mecanismo básico descripto en la mosca de la fruta pudo ser demostrada en células de plantas y de otros organismos vivos. Con pequeñas variantes, se ha encontrado también en los seres humanos. Los estudios pioneros de Hall, Rosbash y Young sobre la naturaleza molecular de los ritmos circadianos constituyen una importante contribución a la comprensión de un proceso biológico fundamental. No sólo descubrieron los componentes básicos y los mecanismos del reloj circadiano de la Drosophila, sino que realizaron numerosas contribuciones adicionales a nuestro conocimiento acerca del modo en que estos mecanismos están regulados para asegurar ciclos de 24 horas en las variables fisiológicas y del comportamiento.

Hoy sabemos que muchos de los genes involucrados en el reloj circadiano de la mosca están presentes no sólo en los insectos, sino también en los mamíferos, donde parecen desempeñar un papel similar. Dos homólogos humanos del gen period de la mosca han sido asociados con síndromes hereditarios que afectan los patrones circadianos del sueño, lo que sugiere que estos y otros genes del reloj, descubiertos por primera vez en la mosca de la fruta, podrían arrojar luz sobre los mecanismos que regulan el sueño, proceso que, en los humanos, se encuentra bajo el control circadiano.

Es importante señalar que estos mecanismos moleculares tienen un carácter anticipatorio, es decir que los cambios se producen inmediatamente antes de que, por ejemplo, se instalen la luz o la oscuridad en el medio en el que se encuentra el organismo y contribuyen de este modo a la sincronización del ritmo biológico con las revoluciones del planeta. Esto explica nuestras reacciones cuando, por ejemplo, viajamos entre varias zonas horarias, lo que se traduce en el malestar llamado jet lag. Es conocido el hecho de que esta discordancia entre los ritmos de nuestro reloj biológico y el del medio en que actuamos puede ser responsable del aumento del riesgo de padecer numerosas enfermedades.

Los experimentos de los tres premiados han abierto un nuevo campo de estudio y permitido analizar aspectos básicos de los fenómenos biológicos que muestran un carácter rítmico. La presencia de esos osciladores circadianos en las células responde a las señales que participan en el control fisiológico de muy diversas funciones, entre las que, además del sueño, se cuentan la temperatura corporal, la liberación de hormonas por parte de las glándulas endócrinas, la presión arterial y el metabolismo en general. Estas adaptaciones circadianas constituyen un mecanismo fisiológico básico con importantes implicancias para el mantenimiento de la salud y la génesis de diversas enfermedades.