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El complejo mundo de la comunicación celular
Abren nuevas posibilidades para el futuro desarrollo de fármacos más específicos y potentes
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PARA LA NACIONGuillermo Jaim Etcheverry
Un organismo vivo complejo se mantiene gracias a la información que proviene del medio en el que habita y a la que recibe de su propio interior. Estas señales externas e internas resultan esenciales para la coordinación de su funcionamiento. Pero ellas – por ejemplo, la luz, los olores, los sabores, las hormonas, los transmisores nerviosos – deben ser interpretadas por las células para poder actuar en respuesta a su llegada. Ese encuentro se produce sobre la superficie de esas células, aisladas de su exterior por una tenue membrana, esencialmente constituida por grasas. Pero la membrana no sólo aísla a las células sino que también las vincula con su medio ya que, intercaladas entre esas grasas, hay proteínas capaces de integrarse a ese delgado envoltorio y al mismo tiempo sobresalir de él hacia el exterior y hacia el interior de la célula, en ambos casos ambientes acuosos.
Para explicar la acción de las hormonas, transmisores y fármacos sobre las células se postuló, desde hace tiempo, que deberían existir receptores, es decir, estructuras capaces de reconocer las señales y poner en marcha una respuesta. Pero fue recién a fines de la década de 1960 cuando Robert Lefkowitz, uno de los galardonados con el Premio Nobel de Química, logró identificar la presencia concreta de esos receptores celulares empleando hormonas y transmisores químicos previamente unidos a un marcador radioactivo que permitía su localización. Comenzó estudiando el destino de una hormona de la hipófisis pero se concentró en el análisis del receptor a la adrenalina, más precisamente el conocido como receptor beta-adrenérgico. Consiguió extraerlo de su escondite en la membrana celular, para comprender mejor la manera en que funciona.
Al identificar el receptor adrenérgico sorprendió advertir que su estructura y su manera de funcionar eran muy similares a la de otros receptores, por ejemplo, los que responden a la luz en la retina
En la década de 1980, Brian Kobilka se incorpora al grupo de Lefkowitz en la Universidad de Duke en Carolina del Norte, Estados Unidos, e inicia estudios genéticos que le permiten demostrar en 1986 que el receptor beta-adrenérgico es una proteína compleja. Es una suerte de serpiente que entra y sale de la membrana dejando porciones expuestas hacia dentro y hacia afuera de la célula mientras que siete segmentos quedan incrustados en el espesor de la membrana. Esa expresión, la de "incrustado", no es feliz porque la membrana celular no es una estructura estática sino altamente dinámica en la que las proteínas pueden desplazarse, nadar.
Al identificar el receptor adrenérgico sorprendió advertir que su estructura y su manera de funcionar eran muy similares a la de otros receptores, por ejemplo, los que responden a la luz en la retina. Como estas moléculas proteicas por su cara intracelular tienen la capacidad de unirse a otra proteína que pone en marcha una serie de reacciones celulares, la proteína G, se los denominó "receptores acoplados a la proteína G". Se han identificado cientos de receptores que actúan mediante este mecanismo que, en síntesis, es el siguiente: la porción del receptor que mira hacia el exterior de la célula tiene una estructura particular a cada tipo de receptor que le permite reconocer una señal específica. Cuando se produce ese reconocimiento, la proteína receptora modifica en algo su forma de manera tal que cambia también la porción que mira hacia dentro de la célula. Ese cambio hace que ahora sí esté en condiciones de interactuar con la proteína G que es la que pone en marcha una serie de reacciones que producen la respuesta celular a la señal. Esta no penetra entonces en la célula: es reconocida por la porción externa del receptor que cambia su forma y es ese cambio el que desencadena la respuesta al permitir que se activen diversas reacciones en el interior de la célula. La señal es el primer mensajero reconocido específicamente por el receptor que activa un segundo mensajero intracelular que es a su vez el que desencadena la reacción que buscaba poner en marcha la señal. El receptor es así una suerte de intérprete de la señal.
Los estudios de Lefkowitz y de Kobilka abren nuevas posibilidades para el futuro desarrollo de fármacos más específicos y potentes
Ya se habían distinguido con el Premio Nobel varios desarrollos en este campo. Por ejemplo, la caracterización de los procesos relacionados con la recepción de la luz, la identificación de dos de los sistemas que actúan como segundos mensajeros y la síntesis de fármacos que bloquean los receptores e interfieren con la acción de las señales. Un ejemplo conocido es el de la cimetidina y la ranitidina, fármacos que actúan sobre el receptor a la histamina en el estómago interfiriendo con la producción de ácido. Otro es el de los bloqueantes del receptor beta-adrenérgico como el propranolol, el atenolol y otros que se utilizan para oponerse a la acción constrictora de los vasos sanguíneos que poseen la adrenalina y la noradrenalina lo que permite, al relajarlos, disminuir la presión arterial.
Es decir, que la manipulación de los receptores constituye una herramienta terapéutica ya muy utilizada. Se estima que casi un tercio de los fármacos que se emplean en la actualidad interfieren de un modo u otro en el proceso de interpretación de señales. Los estudios de Lefkowitz y de Kobilka, al haber permitido caracterizar con mayor precisión la naturaleza de este mecanismo, abren nuevas posibilidades para el futuro desarrollo de fármacos más específicos y potentes.
La carrera científica de ambos galardonados es rica en datos muy significativos acerca de sus personalidades
En 2011, el grupo de Kobilka - nacido en Minnesota en 1955, graduado de médico en la Universidad de Yale y profesor en la Universidad de Stanford, California, Estados Unidos - logró un avance decisivo porque, al cabo de un complejo proceso técnico y de muchos años de trabajo, consiguió "ver" mediante cristalografía de rayos X cómo es el receptor en el momento mismo en el que transfiere la señal del exterior de la célula a la proteína-G en su interior. Según la Academia Sueca esta imagen – que sorprende al receptor en el abrazo con la proteína-G – es una "obra maestra molecular". Esto, que se había hecho tiempo antes para el receptor de los impulsos luminosos, constituye un logro impresionante que tendrá sin duda consecuencias decisivas en el diseño de nuevos fármacos. Se han identificado casi 800 receptores diferentes que actúan
por este mecanismo. Como no siempre lo hacen activando la proteína G en el interior de la célula, recientemente se ha optado por denominarlos "receptores 7TM" debido a las siete porciones de su molécula que atraviesan la membrana celular.
La carrera científica de ambos galardonados es rica en datos muy significativos acerca de sus personalidades. Robert Lefkowitz – nacido en 1943 en Nueva York, graduado de médico en la Universidad de Columbia, actualmente profesor en Duke y conocido como el "padrino de los receptores acoplados a la proteína G" – respondió en una entrevista reciente cuando se le preguntó acerca del secreto del éxito: "Si lo supiera, sería un hombre rico. Escribiría un libro. Quienes trabajan conmigo son muy inteligentes pero, ¿qué es lo que eleva a algunos por sobre el resto? Son condiciones diferentes: la imaginación, el conocimiento de lo que ya se ha hecho, la capacidad de síntesis y de conectar lo conocido, el genio de imaginar el experimento adecuado, la habilidad para realizarlo, la ambición y la motivación. Los factores son muchos. Tal vez lo más importante sea la capacidad de concentrarse en lograr un objetivo." La historia de ambos científicos galardonados con el Premio Nobel es un compendio de esas cualidades.
