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Hacia una cura de la enfermedad del sueño
Investigadores belgas desarrollaron un anticuerpo capaz de destruir al parásito que la causa y que infecta a 300.000 personas cada año
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LONDRES (New Scientist).– Una mosca aterriza en su brazo, gira su cabeza y levanta sus patas delanteras para limpiar su larga probóscide, que emplea para succionar sangre. Lo pica, pero ésta es la menor de sus preocupaciones. Es el ejército de microscópicos parásitos inyectados en su torrente sanguíneo lo que realmente debería preocuparle.
Porque ésta no es una mosca ordinaria. Es la mosca tsé-tsé, la transmisora del parásito unicelular que causa la enfermedad del sueño. Primero, sentirá dolores articulares y de cabeza, después fiebre. Entonces empezará a sentirse confundido y su ciclo del sueño se trastocará.
Sin tratamiento, usted morirá, pero la única droga que lo puede ayudar en los últimos estadios de la enfermedad es tan peligrosa que existe una posibilidad entre veinte de que lo mate.
El parásito de la familia de los tripanosomas que causa la enfermedad del sueño africana es un increíble adversario. Continuamente cambia su cobertura, lo que le permite eludir a nuestro sistema inmunológico y hace virtualmente imposible desarrollar una vacuna convencional contra él.
Aun así, hoy está claro que nuestros cuerpos han desarrollado una defensa muy efectiva contra la mayoría de estos tripanosomas. De las docenas de cepas que infectan al ganado y a otros mamíferos, sólo tres pueden infectar al ser humano. De alguna forma, nuestros cuerpos combaten al resto.
Recientemente los científicos no sólo han descubierto el secreto de nuestras defensas naturales contra el tripanosoma, sino que también han comprendido cómo los más mortíferos tripanosomas se las arreglan para evadirlas. Esos hallazgos ya han conducido a un potencial tratamiento que promete deshacerse del parásito, con pocos efectos secundario.
Colesterol muy bueno
Desde la década del setenta, los biólogos saben que nuestra habilidad para combatir a la mayoría de las cepas de los tripanosomas tiene algo que ver con el colesterol "bueno", como se conoce a las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Las partículas de HDL son complejos bultos de grasa y proteínas que llevan al colesterol hacia el hígado para ser reciclado.
Sólo muy recientemente los investigadores han logrado estudiar la larga lista de ingredientes del colesterol e identificar a aquellos responsables de matar a los tripanosomas, dijo el doctor Etienne Pays, de la Universidad Libre de Bruselas (ULB), en Bélgica. El foco ha sido puesto en dos jugadores menores del complejo HDL: la proteína relacionada a la haptoglobina (Hpr) y la apolipoproteína L-1 (ApoL-1).
Ahora hay fuertes evidencias, dijo Pays, de que mientras que la Hpr ayuda al HDL a entrar dentro del parásito, la ApoL-1 es la que realmente le causa daño.
Cuando el parásito engulle partículas de HDL, éstas terminan en un equivalente celular del estómago: pequeños sacos llamados lisozomas que están llenos de enzimas digestivas. A medida que las partículas de HDL se desarman, la ApoL-1 atraviesa la membrana del lisozoma, dejando agujeros en ella. "Creemos que la ApoL-1 dispara una afluencia de iones de cloruro provenientes del citoplasma", dijo Pays.
Las crecientes concentraciones de cloruro hacen que ingrese más agua en el lisozoma, lo que hace que se hinche y se hinche. Transcurridas varias horas, el largo y delgado tripanosoma se convierte en una pelota hinchada y muere.
La importancia de la ApoL-1 fue recientemente observada cuando un granjero de la India se infectó con el Trypanosoma evansi, que habitualmente no infecta a los humanos. Algunos temían que el parásito se estuviera adaptando al ser humano, pero Pays estaba convencido de que el granjero debía tener una mutación que incapacitaba a la ApoL-1. Pays tenía razón.
Mientras que la ApoL-1 protege a los humanos de la mayoría de los tripanosomas, dos cepas africanas han hallado la forma de desarmarlo. Una es el T. brucei gambiense, prevalente en Africa occidental. La otra es el T. b. rhodesiense, hallada en Africa oriental. Ambas causan la enfermedad del sueño y entre las dos infectan a cerca de 300.000 personas todos los años.
Aunque el rhodesiense es menos común que el gambiense, es mucho más agresivo. Puede matar en cuestión de semanas, mientras que el gambiense usualmente demora años. El único tratamiento para la fase avanzada de la infección por rhodesiense es el altamente tóxico melarsorpol, mientras que el gambiense puede también ser curado por una droga menos tóxica (pero más cara): la eflorthina.
El truco molecular que permite al gambiense desarmar a la ApoL-1 todavía es un misterio, pero la historia del rhodesiense es diferente. A fines de los ochenta, un estudiante de la Universidad Libre de Bruselas dio con un factor clave.
"Estaba tratando de hallar las diferencias moleculares entre los tripanosomas que eran resistentes a la sangre humana y aquellos que no –recuerda Catherine De Greef, que actualmente trabaja en una compañía de biotecnología–. Hallé una molécula similar al VSG que está expresada sólo en la forma del rhodesiense que infecta a los humanos."
VSG es la sigla en inglés de "glicoproteína de superficie variable"; son las moléculas que cubren la superficie del tripanosoma y que permiten que desarmen las defensas del sistema inmune a medida que ingresan en el torrente sanguíneo. Cada tripanosoma posee un solo tipo de VSG, pero su genoma alberga cientos de fragmentos genéticos que pueden mezclarse para producir millones de formas diferentes de VSG. Así los parásitos con un nuevo VSG son más rápidos que el sistema inmunológico que trata de reconocerlos.
Pero el hallazgo de Greef no alcanzaba para explicar cómo el VSG mutante confería una protección extra. En 1998, el equipo del doctor Pays mostró cómo al adicionar el gen de la molécula similar a VSG descubierta por Greef a cepas que normalmente son destruidas por la sangre humana esas células logran sobrevivir al ataque de las defensas.
Ahora está claro que la cepa rhodesiense puede infectar sólo cuando produce la VSG mutante al igual que la VSG normal. La VSG mutante se comporta completamente diferente de la VSG normal, acumulándose dentro de los lisozomas y barriendo las ApoL-1 antes de que agujereen la membrana del lisozoma. Eso es lo que coloca al rhodesiense adelante en la carrera entre el ser humano y el parásito.
Un hallazgo casual
Debería haber, sin embargo, alguna forma de devolver a la ApoL-1 su poder letal. Cuando el equipo de Pays se puso a investigar qué parte de la ApoL-1 era la que realmente realizaba el daño, comenzó a extraer partes que parecieran fundamentales. Entonces se llevaron una sorpresa.
No sólo resultó ser más letal que antes la forma de la ApoL-1 resultante, dijo Pays, sino que incluso mataba a los parásitos con la VSG mutante que lograban inutilizar a la ApoL-1. Lo que habían logrado era remover aquella parte de la ApoL-1 a la que el VSG mutante se aferraba, lo que permitió hallar una nueva forma de matar al T. rhodesiense.
El hallazgo llevó a Pays a recurrir a la experiencia de Serge Muyldermans, un inmunólogo del Instituto de Biotecnología de Flandes (VID), en Bruselas, para buscar la manera de hacer llegar las formas alteradas de la ApoL-1 al parásito, Muyldermans desarrolló un anticuerpo para tratamientos médicos de un tamaño diez veces menor que el de un anticuerpo normal (nanoanticuerpo).
Contra todas las apuestas, su equipo logró generar un nanoanticuerpo que se adhiere a los azúcares del VSG. Como si esto fuera poco, el azúcar que es el blanco de este anticuerpo parece ser común a todos los millones de formas de VSG que los tripanosomas pueden generar. Así, aunque el parásito cambie su VSG para escabullirse de las defensas del organismo, los azúcares identificados por Muyldermans parecen ser un punto débil de las defensas del tripanosoma.
Y aquí es donde los dos equipos de investigación se juntan. Tras jugar un poco con la genética lograron producir la receta para hacer nuevas proteínas que contengan la ApoL-1 alterada producida en el laboratorio de Pays, pegado al nanoanticuerpo creado por Muyldermans. La idea es que la ApoL-1 alcance al tripanosoma cuando el nanoanticuerpo se adhiere a su superficie.
Un gran éxito
Fue un éxito espectacular. Cuando la conjunción nanoanticuerpo-ApoL-1 fue inyectado en ratones infectados con T. rhodesiense mató a todos los parásitos sin ocasionar ningún efecto secundario aparente. Los estudios preliminares sugieren que es efectivo tanto para el rhodesiense como para el gambiense.
