En investigación: cómo podrían ayudar las vacunas contra el Covid a mejorar las de la gripe

NUEVA YORK.- Mientras el mundo lidia con el Covid-19, la gripe no recibe mucha atención estos días. Pero su impacto global es asombroso: entre tres y cinco millones de casos de enfermedad grave cada año, y hasta 650.000 muertes. Cada pocas décadas, una nueva cepa de esta infección se propaga desde los animales y da lugar a una pandemia.

El número de víctimas mortales de la gripe es aún más sorprendente si se tiene en cuenta que desde hace ocho décadas disponemos de vacunas para combatirla. Pero siguen siendo mediocres. Una vacuna contra esta enfermedad solo sirve para una temporada de influenza, y su efectividad suele oscilar entre el 40 y el 60 por ciento. En algunos años es tan baja como el diez por ciento.

Pero en los próximos años podría surgir una nueva generación de vacunas contra la influenza muy efectivas, basadas en la misma tecnología de ARNm que ha protegido a cientos de millones de personas contra el Covid-19.

Mientras que las vacunas tradicionales contra la gripe se cultivan durante meses en huevos de gallina, las de ARNm se fabrican con relativa rapidez a partir de cero. En teoría, su producción más rápida puede hacer que se adapten mejor a las cepas de cada temporada. Y al inyectarse en las personas, pueden provocar una respuesta inmune más fuerte que las vacunas antigripales tradicionales.

Dos empresas –Moderna, la compañía de biotecnología de Massachusetts que produjo una de las vacunas de ARNm autorizadas para el Covid-19, y Sanofi, un fabricante de estos productos francés– comenzaron este verano boreal los ensayos de las vacunas antigripales de ARNm. Pfizer y BioNTech, las empresas que produjeron la otra vacuna de esta plataforma, iniciaron su propio ensayo el mes pasado. Y Seqirus, un productor de vacunas con sede en Inglaterra, tiene previsto probar otro producto a principios del año próximo.

Nadie puede asegurar el éxito de estas cuatro vacunas contra la gripe estacional, pero muchos expertos son optimistas. Y más adelante, la tecnología de ARNm podría adaptarse para fabricar vacunas que funcionen durante años contra una amplia gama de cepas de esta enfermedad.

“Estoy más que entusiasmada con el futuro de la vacunación contra la gripe”, dijo Jenna Bartley, inmunóloga de la Universidad de Connecticut.

Mutaciones

La pandemia de gripe de 1918 fue la peor de la historia moderna y mató a entre 50 y 100 millones de personas. A medida que aumentaba el número de muertos, los médicos respondieron inoculando a miles de personas con una variedad de vacunas experimentales. Ninguna funcionó.

Los científicos de la época creían erróneamente que las enfermedades eran causadas por bacterias, no por virus. Esa equivocación los llevó a fabricar vacunas a partir de los microbios que recogían en la expectoración de los pacientes con gripe. Las vacunas no servían para crear una defensa inmunitaria contra la enfermedad viral.

Hubo que esperar hasta 1933 para que los virólogos británicos aislaran el virus de la influenza, lo que permitió por fin diseñar una vacuna efectiva. Los investigadores inyectaron los virus de la gripe en huevos de gallina, donde se multiplicaron. Una vez extraídos y purificados, los mataron con productos químicos e inyectaron los virus inactivados a las personas.

Estados Unidos licenció la primera vacuna comercial contra la gripe en 1945. El virólogo Wendell Stanley, galardonado con el Premio Nobel, celebró el hito y declaró que la vacuna evitaría que la gripe volviera a ser “uno de los grandes destructores de vidas humanas”.

Pero la vacuna no estuvo a la altura de las esperanzas de Stanley. La gripe la superó con un impresionante poder de mutación.

Durante una infección de gripe, las células de nuestras vías respiratorias comienzan a copiar el genoma del virus, lo que le permite proliferar. El proceso de copia da lugar a muchos errores genéticos. A veces, estas mutaciones permiten al virus escapar de la respuesta inmunitaria del organismo estimulada por una vacuna.

Los virus de la gripe también tienen otra vía de evolución rápida. Si dos tipos infectan la misma célula, se puede producir un híbrido genético, que puede evadir la inmunidad desencadenada por la vacuna incluso con más éxito.

Esta extraordinaria capacidad de cambio también explica por qué pueden circular varias cepas en una sola temporada de gripe, y nuevas cepas pueden llegar a dominar el siguiente año.

El proceso

Los fabricantes de vacunas han respondido incluyendo hasta cuatro cepas diferentes en sus formulaciones anuales. Pero como la producción de vacunas en huevos de gallina es un proceso tan lento, los científicos deben elegir las cepas que incluirán varios meses antes de la temporada de gripe, lo que a menudo conduce a un desajuste cuando llega el virus que cambia de forma.

“Es un juego de adivinanzas sofisticado”, dice Alicia Widge, inmunóloga del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de la Salud. “Siempre estamos poniéndonos al día con el virus”.

Entre 2004 y 2019, la efectividad de la vacuna contra la gripe osciló entre un 60 y un diez por ciento. Sin embargo, incluso esa modesta protección se traduce en un gran beneficio, ya que muchas personas contraen la gripe cada año. Además de reducir las probabilidades de contagio, la vacuna también disminuye las posibilidades de que los enfermos tengan que ir al hospital.

En la temporada de gripe 2018-19, la vacuna –con una efectividad de solo el 29 por ciento– evitó solo en Estados Unidos unos 4,4 millones de enfermedades, además de 58.000 hospitalizaciones y 3500 muertes, según un estudio.

Si los científicos fueran capaces de lograr vacunas más potentes contra la gripe, podrían salvar miles de vidas más.

“La conclusión es que las vacunas contra la gripe que tenemos no son lo suficientemente buenas”, afirma Nicholas Heaton, virólogo de la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke.

Fábricas de inmunidad

En la década de 1990, unos cuantos investigadores emprendieron un camino totalmente nuevo: fabricar vacunas contra la gripe a partir de ARNm.

La idea que subyace a esta tecnología es radicalmente distinta a la del huevo de la gallina. En efecto, las nuevas vacunas convertirían las propias células de las personas en fábricas de vacunas.

Los científicos crearían una molécula de ARNm con las instrucciones para fabricar una proteína de la gripe y la introducirían en las células. Estas células harían copias de la proteína viral, algunas de las cuales acabarían en su superficie. Las células inmunitarias que pasaran por allí detectarían las proteínas extrañas y responderían con una defensa contra el virus.

En 1993, un equipo de científicos franceses realizó los primeros experimentos con una vacuna de ARNm contra la gripe. Las vacunas produjeron respuestas prometedoras en ratones, pero todavía eran primitivas. Para empezar, las células del animal respondían a veces al ARNm de la vacuna destruyéndolo, como si perteneciera a un enemigo extraño. Hicieron falta más de dos décadas de trabajo de laboratorio adicional antes de que las vacunas de ARNm estuvieran listas para los ensayos en humanos.

Cuando Moderna se fundó en 2010 para llevar las vacunas de ARNm al ejercicio clínico, la gripe fue una de las primeras enfermedades que abordó. La empresa comenzó con vacunas para dos cepas de influenza que normalmente infectan a las aves, pero que a veces enferman a las personas, exactamente el tipo de virus que podría dar lugar a nuevas pandemias.

Los resultados de su primer ensayo clínico, en 2016, fueron alentadores. Los voluntarios produjeron anticuerpos contra los virus, aunque también tuvieron efectos secundarios como fiebre y fatiga. Los resultados impulsaron a Moderna a construir una nueva fábrica en Norwood, Massachusetts, donde la empresa podría fabricar grandes cantidades de ARNm para realizar más ensayos clínicos.

La empresa comenzó a desarrollar una nueva vacuna contra la gripe, esta vez para la influenza estacional y no para las pandemias. Y los investigadores trabajaron para que los efectos secundarios de la vacuna fueran menos graves.

“Uno quiere que la gente se sienta cómoda entrando en una farmacia CVS y vacunándose, sin preocuparse por los efectos adversos”, dijo Rose Loughlin, vicepresidenta de estrategia de investigación y desarrollo de Moderna.

Pero a principios de 2020, justo cuando esperaban comenzar un nuevo ensayo sobre la gripe, los científicos tuvieron que archivar el plan. Un nuevo coronavirus estaba surgiendo en China.

Vacunas combinadas

Durante el año siguiente, Moderna fabricó y probó una vacuna de ARNm para el Covid-19 a una velocidad récord. Y su inyección, al igual que la de su principal competidor, Pfizer-BioNTech, fue notablemente protectora, con una tasa de eficacia cercana al 95 por ciento.

El éxito de las vacunas de ARNm proporcionó enormes ingresos a ambas empresas. La vacuna de Pfizer-BioNTech va camino de convertirse en el medicamento más vendido de todos los tiempos. Y la capitalización bursátil de Moderna desde el comienzo de la pandemia se multiplicó por 19 hasta alcanzar unos 123.000 millones de dólares.

Aprovechando la ola del ARNm, estas empresas, junto con Sanofi y Seqirus, están pasando a dedicarse a los proyectos de la gripe estacional.

Jean-François Toussaint, jefe de investigación y desarrollo mundial de Sanofi Pasteur, advirtió que el éxito de las vacunas de ARNm contra el Covid-19 no garantiza resultados similares para la influenza.

“Tenemos que ser humildes”, dijo. “Los datos nos dirán si funciona”.

Pero algunos estudios sugieren que las vacunas de ARNm podrían resultar más potentes que las tradicionales. En estudios con animales, las vacunas de ARNm parecen proporcionar una defensa más amplia contra los virus de la gripe. Incitan al sistema inmunitario de los animales a fabricar anticuerpos contra el virus y también entrenan a las células inmunitarias para que ataquen a las células infectadas.

Pero tal vez lo más importante para la gripe es que las vacunas de ARNm pueden fabricarse rápidamente. La velocidad de producción del ARNm puede permitir a los fabricantes de vacunas esperar unos meses más antes de elegir qué cepas de la gripe utilizar, lo que podría dar lugar a una mejor combinación.

“Si se pudiera garantizar el 80 por ciento cada año, creo que sería un gran beneficio para la salud pública”, dijo Philip Dormitzer, director científico de Pfizer.

Otros beneficios

La tecnología también facilita a los fabricantes de vacunas de ARNm la creación de vacunas combinadas. Además de las moléculas de ARNm para diferentes cepas de la gripe, también pueden añadir moléculas de ARNm para enfermedades respiratorias totalmente diferentes.

En una presentación para inversores realizada el 9 de septiembre, Moderna dio a conocer los resultados de un nuevo experimento en el que los investigadores administraron a ratones vacunas que combinaban ARNm para tres virus respiratorios: la gripe estacional, el Covid-19 y un patógeno común llamado virus respiratorio sincicial o VRS. Los ratones produjeron altos niveles de anticuerpos contra los tres virus.

Otros investigadores han estado buscando una vacuna universal contra la gripe que pueda proteger a las personas durante muchos años, defendiéndolas de una amplia gama de cepas de la influenza. En lugar de una vacuna anual, la gente podría necesitar solo un refuerzo cada pocos años. En el mejor de los casos, una sola vacuna podría servir para toda la vida.

En la Universidad de Pensilvania, un equipo de investigadores dirigido por Norbert Pardi está desarrollando vacunas de ARNm que codifican proteínas de virus de la gripe que solo mutan en raras ocasiones. Los experimentos en animales apuntan a que estas vacunas podrían seguir siendo efectivas año con año.

Aunque Moderna no está trabajando en una vacuna universal contra la gripe por el momento, “es algo que definitivamente nos interesa para el futuro”, dijo Jacqueline Miller, jefa de investigación de Enfermedades Infecciosas de la empresa.

Aunque las vacunas antigripales de ARNm estén a la altura de las expectativas, es probable que necesiten algunos años para ser aprobadas. Los ensayos de las vacunas antigripales de ARNm no recibirán el tremendo apoyo gubernamental que recibieron las vacunas para el Covid-19. Tampoco los reguladores les permitirán obtener una autorización de emergencia. La gripe estacional no es una amenaza nueva, y ya puede combatirse con vacunas autorizadas.

Así que los fabricantes deberán tomar el camino más largo hasta la aprobación completa. Si los primeros ensayos clínicos dan buenos resultados, los fabricantes de vacunas tendrán que pasar a los ensayos a gran escala, que quizá deban prolongarse durante varias temporadas de gripe.

“Debería funcionar”, dijo Bartley, de la Universidad de Connecticut. “Pero, obviamente, por eso investigamos: para asegurarnos de que ‘debería’ y ‘funciona’ sean lo mismo”.