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Macarena de la Fuente, experta en tumores cerebrales: “Hoy podemos explicar con mucha mayor precisión qué tumor tiene cada paciente”
La neuróloga argentina, a cargo de la División de Neuro-Oncología de la Universidad de Miami, explica cómo los estudios moleculares están transformando el diagnóstico de los gliomas y abre la puerta a tratamientos cada vez más personalizados
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LA NACIONAlejandro Horvat
Durante décadas, para saber a qué tumor cerebral se enfrentaban, los médicos dependían principalmente de lo que podían observar bajo un microscopio. Hoy, esa imagen sigue siendo importante, pero ya no alcanza. La posibilidad de conocer las alteraciones moleculares de cada tumor está cambiando la manera de clasificarlos, estimar cómo pueden comportarse y, en algunos casos, elegir tratamientos específicamente dirigidos contra determinadas características de sus células.
Macarena de la Fuente ha vivido esa transformación desde un lugar privilegiado. Nacida en Dolores, provincia de Buenos Aires, estudió medicina en la Universidad Nacional de La Plata, realizó su residencia en neurología en el FLENI y luego se especializó en tumores cerebrales en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. Actualmente dirige la División de Neuro-Oncología de la Universidad de Miami y es codirectora del Sylvester Brain Tumor Institute, donde combina la atención a pacientes con la investigación de nuevas estrategias contra estos tumores.
“Cuando comencé mi formación, clasificábamos los gliomas principalmente por su apariencia bajo el microscopio y disponíamos de muy pocas herramientas para individualizar el tratamiento”, recuerda. El cambio, explica, fue descubrir que bajo una misma denominación convivían enfermedades biológicamente muy distintas. “Hoy podemos explicarles a nuestros pacientes con mucha mayor precisión qué tipo de tumor tienen, cómo esperamos que se comporte y si existe alguna alteración que pueda ser tratada específicamente”.
Los gliomas representan los tumores cerebrales primarios malignos más frecuentes y algunos de ellos continúan estando entre los cánceres más difíciles de tratar. Sin embargo, el conocimiento de su biología molecular permitió identificar alteraciones que funcionan casi como una “huella” del tumor. Algunas de las más importantes son las mutaciones de IDH, que no solo ayudan a establecer el diagnóstico y el pronóstico, sino que hoy pueden convertirse en un blanco terapéutico.
De la Fuente advierte que todavía quedan enormes desafíos, especialmente frente al glioblastoma, la forma más agresiva, y pide evitar falsas expectativas. Pero también observa algo que hace algunos años parecía mucho más lejano: descubrimientos realizados en el laboratorio que comienzan a traducirse en tratamientos capaces de retrasar la progresión de determinados tumores y ofrecer estrategias cada vez más personalizadas.
—¿Qué es exactamente un glioma y qué lo diferencia de otros tumores cerebrales?
—Es un tumor primario del sistema nervioso central, es decir, se origina en el propio cerebro y no es la diseminación de un cáncer que comenzó en otro órgano. Nace en las células gliales, que son células que cumplen funciones de soporte para las neuronas en el cerebro y la médula espinal. Los gliomas representan cerca del 30% de los tumores cerebrales primarios y alrededor del 80% de los malignos.
Una característica muy importante es que muchos son infiltrativos. Es decir, sus células se introducen de manera difusa en el tejido cerebral sano, en lugar de formar una masa perfectamente delimitada. Esto los diferencia, por ejemplo, de los meningiomas, que nacen en las membranas que recubren el cerebro y suelen estar mejor circunscritos, y de las metástasis cerebrales, que provienen de un cáncer originado en otra parte del organismo.
—¿Todos los gliomas son tumores agresivos?
—No. Hay enormes diferencias. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud contempla distintos grados según sus características. Algunos pueden crecer lentamente durante años, mientras que otros tienen un comportamiento mucho más agresivo. Además, determinados gliomas pueden evolucionar hacia grados de mayor agresividad.
El glioblastoma, por ejemplo, es un tumor de grado 4 y uno de los más agresivos. Por eso, hablar simplemente de “glioma” puede ser engañoso: bajo ese nombre agrupamos enfermedades con comportamientos y pronósticos muy diferentes.
—¿Qué síntomas pueden generar? ¿Hay señales de alarma?
—Dependen fundamentalmente de dónde está ubicado el tumor, de su tamaño y de la velocidad con la que crece. Podemos ver convulsiones que aparecen por primera vez en la edad adulta, cefalea, cambios cognitivos o de personalidad y déficits neurológicos focales, como pérdida de fuerza de un lado del cuerpo, dificultades para hablar o alteraciones visuales.
Una primera convulsión en un adulto o un dolor de cabeza nuevo, progresivo o muy diferente de las cefaleas habituales puede justificar estudios por imágenes, especialmente si se acompaña de vómitos o síntomas neurológicos. Pero es fundamental aclarar algo: la enorme mayoría de los dolores de cabeza no se deben a un tumor cerebral.
—¿Por qué algunos gliomas son tan difíciles de tratar?
—Hay varios motivos. Uno es su capacidad de infiltrarse en el tejido cerebral. Aunque durante una cirugía se retire todo lo que puede verse, pueden quedar células tumorales dispersas en el cerebro. Otro obstáculo es la barrera hematoencefálica, una especie de sistema de protección natural que controla qué sustancias de la sangre pueden ingresar al cerebro. Es fundamental para protegerlo, pero también dificulta que muchos medicamentos lleguen al tumor en concentraciones suficientes.
Además, un mismo glioma puede contener grupos de células biológicamente diferentes. Algunas responden a un tratamiento y otras pueden sobrevivir y permitir que el tumor vuelva a crecer. En los tumores más agresivos, existe también un entorno que dificulta la respuesta del sistema inmunológico, una de las razones por las que algunas inmunoterapias que funcionan en otros cánceres han tenido hasta ahora resultados más limitados en gliomas.
—¿Qué cambió en la manera de diagnosticarlos?
—El cambio fue profundo. Antes los clasificábamos principalmente observando las células al microscopio. Ahora combinamos esa información con estudios moleculares, que nos permiten conocer determinadas alteraciones genéticas y epigenéticas del tumor.
Dicho de una manera sencilla, buscamos características biológicas que nos permitan construir una especie de documento de identidad del tumor. Eso ayuda a clasificarlo con mucha más precisión, estimar su comportamiento y, en algunos casos, seleccionar tratamientos. La ubicación sigue siendo fundamental para decidir cuánto puede operarse y qué funciones neurológicas podrían estar comprometidas, pero hoy necesitamos saber también cuál es la identidad molecular del tumor.
—¿Por qué se habla tanto de las mutaciones de IDH?
—Porque se convirtieron en uno de los marcadores más importantes para determinados gliomas. IDH1 e IDH2 son genes que contienen instrucciones para producir enzimas involucradas en el metabolismo de las células. Cuando están mutados, modifican la biología del tumor.
Conocer esa mutación tiene varias utilidades. Ayuda a definir exactamente qué tumor estamos tratando y aporta información sobre su pronóstico. Los gliomas con IDH mutado suelen tener una supervivencia mayor que aquellos sin esa mutación. Pero lo más novedoso es que la proteína IDH alterada también puede convertirse en un blanco terapéutico. Es decir, podemos desarrollar medicamentos específicamente destinados a bloquear ese mecanismo.
—¿Qué cambia con la llegada de terapias dirigidas contra IDH?
—La llegada de tratamientos capaces de actuar específicamente sobre IDH abrió una nueva posibilidad para determinados pacientes con gliomas que presentan estas mutaciones. En el estudio INDIGO se evaluó una terapia dirigida en pacientes con gliomas grado 2 con mutación de IDH que habían sido operados y permanecían bajo vigilancia.
El tratamiento logró más que duplicar la mediana de supervivencia libre de progresión, es decir, el tiempo durante el cual la enfermedad permaneció sin avanzar: pasó de 11,1 a 27,7 meses. También permitió retrasar significativamente la necesidad de una siguiente intervención. Para determinados pacientes, esto abre la posibilidad de controlar durante más tiempo el crecimiento tumoral y postergar tratamientos como radioterapia y quimioterapia, que pueden tener mayores efectos adversos.
—¿Hacia dónde cree que irá el tratamiento de los gliomas en los próximos años?
—Probablemente no haya una única respuesta. Estamos investigando terapias dirigidas contra otros blancos moleculares, como BRAF y FGFR, y también estrategias de inmunoterapia celular, entre ellas las células CAR-T (células del propio sistema inmunológico que son modificadas para reconocer y atacar al tumor).
También se estudian virus oncolíticos, diseñados para infectar y destruir células tumorales; vacunas personalizadas y nuevas formas de atravesar temporalmente la barrera hematoencefálica, como el ultrasonido focalizado.
Creo que el gran avance será dejar atrás la idea de tratar a todos los pacientes con el mismo esquema. El objetivo es diseñar estrategias cada vez más personalizadas según la biología molecular de cada tumor y poder modificarlas a medida que ese tumor cambia durante la enfermedad.
