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Por primera vez, científicos editan con precisión genes de embriones humanos
Los investigadores usaron una técnica de edición genética más reciente que podría hacer posible la ingeniería de embriones, una perspectiva que desde hace tiempo alarma a los bioeticistas
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Científicos de la Universidad de Columbia editaron el ADN de embriones humanos tempranos con una precisión sin precedentes, un logro que podría abrir el camino a bebés con características particulares.
La perspectiva alimentó la controversia durante años. Por un lado, la tecnología podría algún día permitir a los padres reparar de manera segura las mutaciones causantes de enfermedades en los embriones. Pero también podría usarse para seleccionar rasgos deseados, una práctica que algunos especialistas en ética consideran que no es más que eugenesia.
Dieter Egli, genetista de la Universidad de Columbia que lideró la investigación, pidió un debate público sobre los pros y los contras de alterar el ADN embrionario. “Como científico, podés aportar los datos para el debate, pero después básicamente ahí te detenés y dejás que otros sigan”, dijo.
Con una tecnología más reciente llamada edición de bases, Egli y sus colegas pudieron reemplazar con precisión letras genéticas individuales en secuencias de ADN sin causar el daño que suele observarse con una forma anterior de edición genética, CRISPR.
Egli advirtió que la investigación deja sin respuesta muchas preguntas sobre los efectos secundarios dañinos. “No estamos diciendo que esto se vaya a usar mañana en las clínicas”, afirmó.
Egli y sus colegas publicaron su estudio en la web. La investigación está bajo revisión para su publicación en una revista científica.
La posibilidad de editar el ADN de embriones humanos se convirtió en un tema de serio debate hace más de una década, tras la invención de CRISPR.
En 2012, los científicos descubrieron cómo crear moléculas personalizadas que podían cortar un segmento específico de ADN. CRISPR se convirtió rápidamente en una herramienta estándar para los científicos: una forma barata y simple de descubrir cómo funcionan los genes mediante el ajuste del genoma.
Surgieron varias empresas médicas que buscaban usar la tecnología para tratar enfermedades hereditarias. En 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó un tratamiento basado en CRISPR para la anemia falciforme. Pero los científicos sabían que no era perfecto. En algunas células, las moléculas de CRISPR no lograban encontrar su ADN objetivo o, a veces, cortaban los fragmentos genéticos equivocados.
Esas preocupaciones no impidieron que un científico chino, He Jiankui, usara CRISPR para alterar el ADN de embriones humanos en 2018.
He dijo más tarde que su objetivo era dar a los niños una resistencia genética a la infección por VIH. Pero los expertos condenaron su trabajo por imprudente y las autoridades chinas lo encarcelaron durante tres años.
El experimento de He dio lugar a tres “bebés sanos y hermosos”, afirmó en una entrevista de enero con The New York Times. Pero el estado de los niños nunca fue evaluado de forma independiente.
En 2020, Egli y sus colegas llevaron a cabo un experimento para ver cómo se comporta CRISPR en embriones humanos.
Obtuvieron esperma donado de hombres con una mutación en un gen llamado EYS que causa ceguera hereditaria. Los investigadores usaron ese esperma para fertilizar óvulos sanos, produciendo embriones humanos con una copia funcional de EYS y una copia defectuosa. Los investigadores utilizaron CRISPR para cortar la región mutante de EYS.
Estudios previos sugerían que el embrión podía reparar el gen usando la versión sana como guía. Solo algunos embriones lo hicieron, terminando con dos copias funcionales de EYS.
Pero la reparación falló en aproximadamente la mitad de ellos. Algunos cortaron tramos largos de ADN. Algunos destruyeron el cromosoma completo en el que se encuentra el gen EYS.
“Tuvo consecuencias absolutamente catastróficas”, dijo Egli.
Muchos científicos y bioeticistas vieron estos resultados como una prueba más de que editar embriones humanos era demasiado riesgoso para siquiera considerarlo, al menos por el momento.
Pero en 2016, David Liu, genetista de la Universidad de Harvard, y sus colegas combinaron una de las moléculas de CRISPR con otros compuestos para crear la edición de bases, un nuevo método para editar genes. En lugar de cortar un segmento de ADN, los editores de bases hacían una pequeña muesca en una hebra. Luego podían guiar a la célula para que reparara la mutación.
La edición de bases demostró a menudo ser superior a los métodos anteriores de CRISPR. El año pasado, un bebé se curó de un trastorno genético potencialmente letal tras recibir un conjunto personalizado de moléculas de edición de bases.
Egli decidió probarlo en embriones humanos.
Para los nuevos experimentos, él y sus colegas se propusieron alterar dos genes. Uno, llamado PCSK9, puede portar mutaciones que aumentan los niveles de LDL en la sangre y el riesgo de enfermedades cardíacas. El otro gen, HBG, dirige la producción de hemoglobina en los fetos.
Egli y sus colegas introdujeron sus editores de bases en óvulos fertilizados y en embriones de dos células donados por padres. Los investigadores no encontraron ninguno de los daños extensos asociados con CRISPR.
En cambio, pudieron cambiar con éxito tanto el gen PCSK9 como el HBG. En algunos experimentos, cambiaron simultáneamente ambos genes en el mismo embrión.
Pero las ediciones aún no eran perfectas. A veces, las moléculas de edición de bases no lograban encontrar su ADN objetivo. Como resultado, algunas células de los embriones conservaron las versiones originales de los genes, mientras que otras fueron alteradas.
Esos embriones se convirtieron en mosaicos genéticos. Tener células con diferentes versiones del mismo gen podría provocar problemas médicos si los embriones se desarrollaban hasta convertirse en bebés.
A pesar de esos fallos, los resultados fueron lo suficientemente sólidos como para que la especialista en fertilidad Paula Amato, de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón, que no participó en el estudio, pensara que el método era “prometedor”.
Aun así, dijo que será importante examinar los resultados finales cuando se publiquen en una revista.
Ana Iltis, bioeticista de la Universidad de Wake Forest, se mostró preocupada de que evaluar la seguridad de los embriones editados con bases requiera mucho más análisis que simplemente buscar cromosomas dañados.
“Es posible que algunos de los efectos potencialmente dañinos no sean evidentes hasta después del nacimiento”, advirtió.
Nathan Treff, director clínico de Nucleus Genomics y coautor del estudio, dijo que la capacidad de reparar mutaciones causantes de enfermedades en embriones podría ser una ventaja para quienes utilizan la fecundación in vitro, permitiéndoles implantar embriones que de otro modo habrían descartado.
“Todavía queda trabajo antes de llegar a ese punto, pero esta investigación nos acerca”, dijo Treff.
Nucleus Genomics apoyará la siguiente etapa de la investigación de Egli. (El gobierno de los Estados Unidos no financia estudios sobre embriones humanos con fines de investigación).
Algunos estudios próximos buscarán formas de evitar los embriones mosaico. Los investigadores también probarán la edición de bases en embriones que contienen alrededor de 100 células. Las clínicas de fertilidad suelen congelar y analizar embriones en esa etapa.
Nucleus Genomics, fundada en 2021, analiza embriones de fecundación in vitro en busca de miles de trastornos genéticos. La empresa también hace predicciones sobre los riesgos de un embrión para afecciones como enfermedades cardíacas y diabetes. Y analiza genes vinculados a rasgos como la altura y la inteligencia.
En noviembre, la firma generó controversia cuando colocó anuncios en el metro de Nueva York que invitaban a los pasajeros a “tener a su mejor bebé”. Los genetistas criticaron las predicciones que hace la empresa sobre rasgos como el coeficiente intelectual por tener baja precisión.
Y los críticos acusaron a la empresa de promover una versión biotecnológica de la eugenesia, una acusación que la empresa rechaza.
“Nos vemos como un camino natural para llevar finalmente tecnologías como esta a la atención clínica como parte de una plataforma genética más amplia: una ‘Optimización Genética’ completa”, escribió en un correo electrónico Kaitlyn Gallacher, jefa de comunicaciones de Nucleus Genomics.
Fyodor Urnov, genetista de la Universidad de California en Berkeley que no participó en el estudio, dijo que los resultados estaban en línea con estudios previos de edición de bases en células vivas.
Pero la posibilidad de usar el método en embriones era a la vez novedosa y riesgosa, señaló. En la fecundación in vitro tradicional, los embriones se analizan en busca de anomalías genéticas. Eso tenía mucho más sentido, argumentó, que usar una técnica nueva con tantas preguntas abiertas.
“¿Hacemos lo que se hizo de forma segura y eficaz 15 millones de veces desde 1978, o intentamos algo que nunca podemos eliminar por completo el riesgo y donde esos riesgos son claros?”, planteó.
Urnov especuló que el nuevo método, una vez perfeccionado, podría atraer a personas que no solo buscan abordar enfermedades hereditarias, sino también mejorar rasgos mediante la ingeniería de embriones.
“Lo que realmente están haciendo es proporcionar a los ‘mejoradores de bebés’ un manual para avanzar más allá de los límites éticos”, escribió.
Sin embargo, si alguien podrá realmente alterar a los bebés de esta manera aún no está resuelto. Muchos rasgos humanos están influenciados por cientos o miles de genes.
Egli señaló que cuantos más genes intenten modificar los científicos en un mismo embrión, mayor será el riesgo de que fallen.
“Creo que probablemente se pueden combinar tres o cuatro, tal vez incluso cinco, pero hay un límite”, dijo. “Dónde está ese límite todavía no se sabe”.
