Un mujer resiste al Alzheimer hereditario y abre el camino hacia posibles tratamientos

MADRID.- Durante generaciones, miles de habitantes de Antioquia, una región de Colombia, han vivido una de las peores maldiciones que puedan imaginarse. Todos son parientes y todos tienen una mutación en el gen de la presenilina 1 que hace que, con un 99,9% de probabilidades, desarrollen Alzheimer poco después de cumplir 40 años. El hecho de que gran parte de Antioquia haya sido una región de difícil acceso durante siglos ha favorecido el aislamiento de sus habitantes y ha extendido la enfermedad debido a que muchos están emparentados. Desde que el neurólogo colombiano Francisco Lopera descubrió esta situación, hace 30 años, este departamento se ha convertido en el epicentro de la búsqueda del primer tratamiento efectivo contra el Alzheimer hereditario y, posiblemente, también contra su variante esporádica, la más común.

El Alzheimer es devastador por muchas razones. Comienza de forma silenciosa unos 20 años antes de que aparezca ningún síntoma y una vez se diagnostica es demasiado tarde para revertirlo. Aunque se han hecho múltiples intentos de conseguir un fármaco efectivo, aún no existe ninguno y muchas grandes farmacéuticas han desistido de desarrollar nuevos fármacos tras resultados negativos. Su incidencia va en aumento por el envejecimiento de la población. Ni siquiera están claras las causas de la enfermedad.

"En Colombia conocemos ya unos 6000 miembros de la misma familia, todos emparentados, que tienen esta mutación, así que podemos hacer estudios estadísticamente significativos para demostrar si un fármaco contra el Alzheimer funciona o no", explica Kenneth Kosik, investigador de la Universidad de California en Santa Barbara. En 2013, arrancó en Antioquia un ensayo clínico con casi 300 personas -unas, con la mutación; otras, sin ella- para demostrar si el fármaco crenezumab, desarrollado por la biotecnológica californiana Genentech, puede evitar el Alzheimer. Es un estudio casi imposible de realizar en otro lugar del mundo, pues aquí los médicos saben quién desarrollará Alzheimer casi con total seguridad. Los resultados se esperan para 2022, pero gracias a los análisis médicos de los participantes se ha identificado a la única persona resistente a la mutación patológica y la enfermedad que provoca.

Se trata de una mujer que ahora tiene 73 años y que es la primera entre 6000 portadores conocidos de la mutación que llegó a los 70 años sin rastro de Alzheimer, explican Lopera, Kosik y otros investigadores de Colombia y EE.UU. en un estudio publicado ayer en Nature Medicine. La mujer ha pedido a los médicos y científicos que no develen su identidad.

Cuando los responsables del trabajo estudiaron el cerebro de esta mujer, vieron que estaba atestado de proteína beta amiloide, el primer marcador molecular del Alzheimer. Estas placas seniles se empiezan a formar 10 o incluso 20 años antes de que la persona tenga ningún síntoma. Pero para que alguien tenga Alzheimer diagnosticado debe haber un segundo marcador que aparece posteriormente: los ovillos de proteína tau, que impiden que las neuronas se comuniquen entre sí y que, por un mecanismo que aún no está claro, podrían desencadenar la muerte neuronal y la destrucción de la memoria que caracteriza la enfermedad, que es la principal causa de demencia a nivel mundial. La paciente colombiana tenía unos niveles de tau muy bajos y no desarrolló Alzheimer.

Los investigadores han averiguado cómo se origina la resistencia de esta paciente al Alzheimer a nivel molecular. La mujer lleva dos copias del gen APOE 3 Christchurch, una variante rarísima del gen APOE 3. El APOE es el gen que más contribuye al Alzheimer y existen tres alelos, o variantes. La 2 da menos riesgo de lo normal de sufrir la enfermedad, la 4 lo aumenta significativamente y la 3 es más o menos neutral. Después de analizar el cerebro de la paciente con máquinas de resonancia magnética, secuenciar su genoma y realizar otras pruebas, la colombiana Yakeel Quiroz, investigadora del Hospital General de Massachusetts, en Boston, ha desarrollado un anticuerpo que imita el efecto de la mutación que llevaba esta paciente. Esto ha develado cómo puede ejercer su función protectora.

"Lo que hemos visto es que la proteína que genera el gen APOE de esta paciente interfiere en la unión de las proteínas APOE y HSPG, que fomenta la acumulación de proteínas amiloides y también tau", explica Quiroz. Esto puede explicar por qué aunque su cerebro mostraba el primer marcador clásico del Alzheimer, no había muestras del segundo y las neuronas conservaban toda su funcionalidad a pesar de que, en teoría, el cerebro debería estar devastado por el Alzheimer desde hace 30 años. En su estudio, los investigadores dicen que se podría desarrollar un anticuerpo similar u otra molécula que reproduzca este mecanismo para probar si funciona como primer tratamiento contra el Alzheimer hereditario y, posiblemente, también el esporádico.

Quiroz advierte que es muy pronto para que este descubrimiento pueda ayudar a las personas que sufren la enfermedad en la actualidad, y explica que es necesario aún mucho trabajo. El siguiente paso es caracterizar a la perfección el mecanismo molecular detrás de este efecto protector y, a continuación, empezar un ensayo clínico en pacientes con una molécula que lo imite para ver si también puede proteger a personas que no tienen la mutación de esta paciente. Aunque a nivel molecular el Alzheimer hereditario y el esporádico son muy parecidos, dice Quiroz, también hay que demostrarlo. Es un proceso que en el mejor de los casos puede llevar cinco o incluso 10 años, señala. "La paciente tiene ahora 73 años y vemos que ha empezado a mostrar signos de demencia leve, pero aun así es espectacular, pues debería haber sufrido la enfermedad hace 30 años. Si pudiéramos imitar lo mismo en la población general, retrasaríamos la aparición de la enfermedad tres décadas", resalta. Quiroz añade que tiene hijos, por lo que probablemente haya más personas que llevan su mutación protectora y ahora están intentando encontrarlas.

Expertos independientes consultados sobre el trabajo destacan su interés, pero piden cautela. "El trabajo abre claramente un enfoque terapéutico", opina Alberto Rábano, director del banco de cerebros de la Fundación CIEN, con 155 órganos donados por pacientes del Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía. Destaca que este trabajo refuerza la idea de que es la acumulación de la segunda proteína patógena, la tau, la que desencadena la dolencia. "Hay que tener mucha prudencia porque aquí solo se muestra una de las posibles vías por las que aparece la enfermedad, pero tener una sola forma de evitar la acumulación de proteína tau es algo muy importante. Un fármaco de este tipo sería el que habría que dar a las personas con deterioro cognitivo leve a las que hoy en día no podemos ofrecer nada. Este descubrimiento nos obliga a explorar este camino", resalta.

Desde el punto de vista del conocimiento de la enfermedad, el estudio es importante porque "muestra que hay factores genéticos protectores ante la dolencia", destaca Jesús Ávila, director científico de la Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas. Ávila señala que en 2012 se identificó otra mutación en personas de Islandia que las protegía de los efectos de otra forma de Alzheimer hereditario, en este caso provocado por un defecto en el gen de la proteína precursora amiloidea. Al igual que en Antioquia, este tipo de defectos se hicieron más prevalentes en los islandeses debido al aislamiento de su población y la consanguinidad.

Carlos Dotti, experto en Alzheimer del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, explica que "estos mecanismos no solo están presentes en esta paciente gracias a su mutación, sino que también están fuertemente operativos en individuos de edad avanzada. La mayoría de las personas de más de 80 años no desarrollan Alzheimer a pesar de que en muchas de ellas la cantidad de placas de amiloide es muy alta, tanto o más que en individuos que sí desarrollaron demencia. Una de las explicaciones más lógicas a la falta de demencia en un ambiente con gran cantidad de amiloide es la robustez de mecanismos de defensa. Este estudio sugeriría que mecanismos parecidos al que protege a esta señora podrían estar involucrados", añade.

Por Nuño Domínguez

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