Utilizan genes para derrotar el envejecimiento

A principios del siglo XX el promedio de vida en un país avanzado rondaba los 47 años y las enfermedades infecciosas eran la primera causa de muerte. Hoy, una de cada seis personas sobrepasa los 60 y la expectativa de vida en los países desarrollados y las grandes urbes supera los 80. Por supuesto, este bonus no viene solo: llega con envejecimiento, que según el doctor Rodolfo Goya, investigador principal del Conicet y del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (Inibiolp), es “la última y la más colosal de las enfermedades que debe enfrentar la medicina”.

En el cerebro, el envejecimiento puede ser un terremoto monumental. Además de la pérdida de memoria, que se acrecienta con el paso de los años, los procesos neurodegenerativos pueden dar lugar a cuadros como el mal de Parkinson –entre cuyos síntomas figuran los temblores incontrolables de los miembros superiores, dificultades para caminar, rigidez progresiva del tronco y, en etapas más tardías, alteraciones cognitivas–. Para enfrentarlos, Goya y su equipo están ensayando la más audaz de las estrategias desarrolladas por la ciencia: la terapia génica, que consiste en implantar en las neuronas “genes terapéuticos” capaces de activar la producción de sustancias neuroprotectoras. Por sus logros en experimentos con roedores, el Instituto Nacional del Envejecimiento de los Estados Unidos acaba de otorgarle al equipo del Inibiolp un subsidio de 530.000 dólares.

"El aumento de la expectativa de vida ha acarreado un progresivo incremento en la incidencia del Parkinson -explica Goya, que dirige uno de los pocos grupos latinoamericanos dedicados a la gerontología experimental-, pero sólo disponemos de tratamientos paliativos para retardar el avance de la enfermedad. La terapia génica es una de las estrategias que está explorando la ciencia básica. Transfiere genes «terapéuticos» a la región del cerebro afectada."

Como indican las normas éticas de la investigación, la evaluación inicial de estas novísimas terapias se realiza en animales de laboratorio. Goya y su equipo trabajan en ratas a las que se les genera un cuadro semejante al Parkinson humano inyectándoles en ciertas áreas del cerebro (en la llamada sustancia negra) agentes tóxicos que matan las mismas células cerebrales que mueren en los pacientes de Parkinson.

Para modificar este cuadro, luego los científicos inyectan en el cerebro de los animales lesionados virus modificados genéticamente para tornarlos inofensivos y para transformarlos en "vehículos" de los genes terapéuticos de interés.

Como los genes están naturalmente "entrenados" para ingresar en las células, una vez inyectados en la región elegida del cerebro rápidamente encuentran el camino hacia la intimidad de las neuronas y depositan su carga.

Una vez insertado en la maquinaria celular, el gen "terapéutico" dirige la producción de moléculas neuroprotectoras.

"En el caso de la enfermedad de Parkinson -detalla Goya-, el gen que más se ha investigado es uno que expresa un factor neuroprotector denominado «factor neurotrófico derivado de la glia» (o GDNF, según sus siglas en inglés). La terapia génica con GDNF produjo resultados prometedores en ratas y monos lesionados experimentalmente. Es más, la inyección de GDNF se ha llegado a probar en el cerebro de pacientes, pero los resultados no han sido concluyentes por lo que la búsqueda de nuevas moléculas para el tratamiento del mal de Parkinson continúa."

El equipo de La Plata decidió explorar la eficacia terapéutica de una molécula de la familia de la insulina denominada "factor de crecimiento insulino símil -1 (en inglés, IGF-1).

"Había evidencia previa de que el IGF-1 era neuroprotector en el cerebro de animales jóvenes de laboratorio sometidos a diversos tipos de lesiones cerebrales, pero nunca se había estudiado en modelos animales de enfermedad de Parkinson", cuenta Goya.

Virus que transportan genes

Aprovechando que la rata senil sufre la disfunción y muerte progresiva de un tipo de células cerebrales semejantes a las que se destruyen en los pacientes con Parkinson, el científico y su grupo experimentaron una terapia génica con IGF-1. Les inyectaron a los animalitos virus modificados para que transporten el gen que dirige la síntesis de esta molécula y lo inserten en las neuronas de los roedores.

"En el caso de la rata, estas neuronas controlan funciones hormonales en lugar de motoras -explica Goya-. De modo que, con estudios post mórtem de los animales tratados, demostramos que se registró una notable recuperación de la función hormonal (producción de la hormona prolactina) que estas células cerebrales controlan y pudimos probar que efectivamente el tratamiento había logrado una recuperación en el número de estas células cerebrales en las ratas seniles."

Estos estudios fueron publicados en una de las revistas más prestigiosas de la especialidad, Gene Therapy (del grupo de Nature ). La primera autora es la doctora Claudia Hereñú, bioquímica egresada de la Universidad de Córdoba e investigadora asistente del Conicet, de 33 años.

Para Goya, un camino similar podría ayudar a contrarrestar la pérdida de memoria, un proceso que comienza en la tercera década de vida.

"Hay muchos tipos de memoria -explica el doctor Facundo Manes, director de Ineco y del Instituto de Neurociencias de la Fundación Favaloro-: autobiográfica, semántica, de corto plazo... Cada una tiene un «sello» o circuito cerebral. Asociada con la edad, la pérdida de memoria es un proceso normal, pero alrededor de los 60 o 65 años puede evolucionar hacia un cuadro conocido como deterioro cognitivo leve, una zona gris que indica en quienes lo padecen un riesgo aumentado de desarrollar mal de Alzheimer, una patología que padece el 1% de las personas de esa edad. El 40% de los pacientes con mal de Parkinson tienen también problemas serios de memoria."

Para Manes, dado que aún no se sabe bien cuál es la causa de enfermedades como el Alzheimer, resultado de un dominó de mútiples factores, la terapia génica es una alternativa de tratamiento posible a mediano plazo.

"Hoy no se ve una solución al alcance de la mano", afirma.

Goya, que confiesa haberse apasionado por el estudio de estos procesos de deterioro del cerebro desde los días en que, recién graduado en la Facultad de Ciencias Exactas de La Plata, viajó a los Estados Unidos como becario internacional de los Institutos Nacionales de Salud de ese país para trabajar en la Universidad Estatal de Michigan bajo la dirección de Joseph Meites, pionero de la neurobiología del envejecimiento, exhibe una actitud a la vez esperanzada y cauta.

"La importancia de estos trabajos radica en que han demostrado la potencial utilidad terapéutica del IGF-1 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Son un comienzo prometedor."

Por Nora Bär

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