La herencia de los genes: las posibilidades predictivas y preventivas de los últimos estudios

La mayoría cree que es María Laura, que era el nombre que su mamá quería para ella. Pero no. Es Marina Laura. Marina, como su mamá. Y la decisión de que llevara ese nombre fue de su abuelo, el papá de Marina, que la anotó en San Miguel de Tucumán hace 45 años, cuando ella nació. El apellido compuesto (García de Rosa) sí fue su decisión, para superar -explica- lo frecuente del paterno -García- y conceder también ese protagonismo a menudo olvidado que tienen las madres en los apellidos de sus descendientes. Egresada de la Universidad Nacional de Tucumán y muy orgullosa de serlo (“para entrar hay un examen de ingreso muy “corta cabeza”, asegura), Marina Laura García de Rosa se recibió allí de médica, pero desde muy chica supo para dónde rumbearía.

“Desde la primaria me gustó todo lo biológico -recuerda-. Una clase memorable fue cuando me enseñaron qué era el ADN. Y tuve claro que quería estudiar genética. Me miraban raro, no era común. Además, siempre quise que fuera genética humana (ni vegetal ni animal) y me explicaron que primero tenía que estudiar Medicina. Una vez recibida vine a Buenos Aires a especializarme en el Instituto Nacional de Genética, al lado del hospital Rivadavia. Hice cuatro años de residencia y después de ser jefa de residentes pasé al hospital Garrahan con una beca de genética pediátrica, que era ‘el’ lugar para mi especialidad, porque si hay cuatro casos en el mundo, y alguno acá en el país, seguro que irá al Garrahan. Entonces me quedé después 6 años más. Conozco muy bien ese hospital y es un recurso invaluable. No hay ningún otro en América Latina que tenga las características del Garrahan”.

Más tarde, Marina Laura García de Rosa pasó al Hospital Italiano, donde integra el staff de genética médica y ejerce también en DASA Genómica, un centro de primera línea en tecnología diagnóstica y terapéutica, integrante de DASA Argentina.

“La mayoría de la gente imagina a un genetista pegado a un microscopio -asegura-. Nada de eso: es una especialidad eminentemente asistencial, estás en contacto permanente con los pacientes. Y además es transversal, porque casi todas las especialidades tienen alguna relación con la genética, que está en la raíz de la mayoría de las enfermedades humanas. Es además predictiva y preventiva: permite anticiparse a determinados diagnósticos y, en ese sentido, prevenir enfermedades. Su crecimiento en las últimas décadas ha sido exponencial. La genética médica empezó estudiando anomalías congénitas en pediatría, y después también las enfermedades del adulto comenzaron a explicarse por la genética”.

-¿Por ejemplo?

-Por ejemplo el cáncer, que es una patología eminentemente genética, porque todo comienza en una célula que se muta. A veces esas mutaciones ya están desde el nacimiento, incluso pueden ser heredadas, y otras veces (la mayoría) las células van adquiriendo esas mutaciones a lo largo de la vida. ¿Por qué las adquieren? Eso no lo sabemos con exactitud. Esa es la multifactorialidad que tiene el cáncer y que lo hace tan complejo.

-En 2000 se describió por primera vez el genoma humano y se anunció que revolucionaría el tratamiento de las enfermedades, que iba a aportar curas para el cáncer, para el Alzheimer, que sería posible cambiar genes. De eso que prometieron, ¿qué se cumplió?

-Admito que yo también me entusiasmé mucho con esas promesas. Y ese potencial existe, sin dudas. Pero es bastante más complejo de lo que pensábamos. No es tan simple cambiar genes, ir a la curación genética de las enfermedades. No las terminamos de entender todavía. Sin embargo, hay un gran avance, en la teoría esto podría hacerse. Ahora la tecnología está disponible y se está aplicando, pero va bastante más lento porque hay muchas complejidades. Tenemos una gran batería de estudios genéticos para tratar de diagnosticar distintas enfermedades. Pero el rédito diagnóstico difícilmente supera el 50 por ciento.

-¿Qué significa el rédito diagnóstico?

-Qué chance existe de que el estudio realmente diagnostique lo que se está buscando. Por ejemplo: epilepsia y retraso del desarrollo. Ahora se empezó a entender que gran parte de esas epilepsias tienen una causa genética. ¿Qué chances tengo de encontrar algo en ese estudio que me explique lo que le pasa al chico? Entre un 50 y un 60 por ciento: sospechamos que el origen es genético, pero no lo podemos encontrar porque no hay pruebas que lo permitan.

-¿Todo lo genético es hereditario?

-No. Hay patologías o características genéticas que son hereditarias y otras que no: son de novo. “De novo” se refiere a que es el primer caso en la familia: se mutó en vos y de ahí sí, para abajo podés transmitirlo. Con “genético” uno se refiere a eso: a encontrar en el gen la explicación principal de por qué a tu paciente le pasa lo que le pasa. Y después hay genes que predisponen, pero no necesariamente son la causa, sino que te dan mayor chance de que ocurra algo con respecto a alguien que no tiene esa alteración en ese gen.

-Si una persona tiene la primera mutación del gen equis y quiere tener familia, ¿transmite esa esa mutación a sus descendientes?

-Depende de qué genes. Hay genes que sí, y hay otros genes que se transmitirían y podrían producir la enfermedad si tenés descendencia con alguien en la población general que también tenga esa mutación. Por ejemplo, la fibrosis quística, de la que existe una alta tasa de portadores en nuestra población y nos viene por herencia europea. Es una enfermedad que tiene un alto riesgo de portación, que vos ni siquiera sabés que tenés porque es asintomática, sana. Este mecanismo de herencia se llama recesivo y muchas de las llamadas “enfermedades raras o poco frecuentes” lo tienen. Por eso existen los estudios de panel de portadores, que sobre todo se realizan por ejemplo entre etnias cerradas, porque es más probable que se encuentren con otro portador sano con las mismas mutaciones.

-¿Qué significa tener predisposición genética a tal o cual enfermedad?

-Existen ciertas condiciones en las que portar tal o cual variante genética puede hacerte más propenso a tenerla con respecto a otra persona sin esa variante genética. Esas condiciones van a manifestarse o no según disparadores ambientales o triggers que pueden precipitar la aparición: alimentación, contaminación, estrés.

-¿Cuál es la relación entre genes y proteínas?

-Muy estrecha. Nuestro ADN es la estructura que contiene nuestra información genética y los genes son la mínima porción de ADN que codifica para la síntesis y expresión de proteínas, que son a su vez las que cumplen con todas las funciones de nuestro organismo. Cada gen está formado por bloques designados con 4 “letras” o bases; adenina (A), guanina (G), citosina (C), timina (T) que, junto con otras estructuras químicas, se combinan para formar secuencias que codifican la información genética. Es esa combinación la que permite establecer un código capaz de que la célula “entienda” que tiene que sintetizar determinada proteína. Pero la mayor parte del genoma -alrededor del 98%- no codifica proteínas.

-¿Entonces, qué hace?

-No lo sabemos exactamente, y durante un tiempo se lo llamó ADN “basura” o “no codificante”. Pero ahora se sabe que su función es la regulación, es comandar como se van a expresar esos genes, lo cual es muy importante. La ciencia actualmente no solo apunta a entender la genómica, que es el estudio del ADN en sí, sino también como se expresa ese ADN, que es la epigenómica, cómo se transcribe la información, que es la transcriptómica y cómo finalmente se sintetizan las proteínas, que es la proteómica. ¿Por qué si todo viene de una única célula, tiene un mismo ADN, hay células que tienen ciertas características y células que tienen otras? Porque está todo este juego de encendido y apagado de genes que hace que se expresen diferente y terminen respondiendo distinto, a pesar de que todas tienen el mismo ADN. Lo que “no codifica” es lo que regula cómo se van a expresar esos genes. Se podría comparar con una partitura musical.

-¿De qué manera?

-La partitura está formada por las notas, por las bases de los genes que codifican. Ahora, cómo se ejecuta esa partitura y cuál es la música final que vamos a escuchar pasa por todo un proceso y es ahí donde intervienen todas estas secuencias regulatorias. Es muy complejo y pueden ocurrir errores en cada uno de esos pasos, que termina haciendo que la proteína no actúe y cause enfermedad. Hablando a nivel molecular, en las enfermedades -y ésto sí se ha podido describir claramente a partir del genoma humano- hay un problema de funcionamiento de una proteína que se expresa de más, de menos, que no se expresa, que se expresa de una manera errónea.

-Hoy en día se habla muy a menudo de la epigenética. ¿Qué es?

-La epigenética o la epigenómica -que a estos fines podemos usarlas como sinónimo- se refiere a cómo se regula la expresión de los genes de acuerdo a determinadas necesidades del ambiente. Es una respuesta más plástica del genoma, porque el genoma es bastante rígido: nosotros tenemos los mismos genes hace millones de años. Pero existe también esta respuesta más rápida que mucho más flexible, y que puede transmitirse, pero también puede cambiarse.

-Demos un ejemplo.

-Las mujeres tenemos nuestra dotación de óvulos desde que somos embriones, desde que estamos en la panza de nuestras mamás. Y esos óvulos ya existen desde que las madres estaban en las panzas de las abuelas. O sea: estamos influenciados genéticamente por nuestra abuela materna. Hubo varios estudios importantes después de la Primera Guerra Mundial que demostraron que mujeres que pasaron hambrunas muy grandes y situaciones muy estresantes tuvieron nietos que de esa generación en adelante tendieron a la obesidad. ¿Por qué? Porque el organismo aprendió a encender y apagar genes que les permitieran almacenar comida. Es decir, los genes pueden dar respuesta a cierto ambiente y eso puede transmitirse, pero eso también puede cambiarse modificando conductas, o sea, modificando “el ambiente”, a diferencia de las mutaciones, que están fijas. La epigenética nos ayuda a entender cómo factores ambientales y de estilo de vida pueden influir en el desarrollo de enfermedades.

-¿Pero entonces es cierto que una condición epigenética puede cambiarse?

-Claro, aunque mi abuela ya ha tenido hambre en Italia durante la Primera Guerra y yo tenga esa tendencia a la obesidad puedo no desarrollarla. Si hacés las cosas bien no la vas a seguir pasando la tendencia a tu descendencia. Son adaptaciones a tu ambiente, se supone que te transmitió una ventaja evolutiva: almacenar comida por si hay hambruna. Pero las generaciones siguientes ya no tenían carencias alimentarias.

-Actualmente algunas técnicas proponen cambios epigenéticos…

-Sí, pero no tienen sustento científico. Por ejemplo, le dicen a alguien que heredó algo de la madre o la abuela y que eso es “epigenético”. Es decir, da para todo, para mucho “guitarreo”… hasta para explicar cuestiones psicológicas. Hay gente que dice cosas absolutamente indemostrables, pero tiene 425.000 seguidores en IG. Eso no es indicador de nada. Hay que analizar desde qué lugar lo dicen, cuál es su formación, cómo lo justifican.

-¿Cómo llega el paciente al genetista?

-La mayoría, derivados de médicos. La atención genética se puede agrupar según momentos de la vida o edades. La preconcepcional incluye, por ejemplo, estudios de portadores, personas que quieren saber si comparten mutaciones y qué riesgo tienen sus hijos de heredarlas. También se realizan pruebas genéticas en centros de fertilidad, se estudia a los donantes. Se calcula que todas las personas tenemos más o menos 18. 000 secuencias codificantes y todos tenemos dos a tres genes mutados. Pero no se sabe cuáles: somos portadores sanos. Si encontrás otra persona que porta lo mismo que vos, la misma alteración genética, tu descendencia tiene altas chances de heredarlo. Generalmente son las llamadas enfermedades raras, que ocurren con una frecuencia mayor a uno cada 2000 nacidos vivos. También consultan mujeres que buscan un embarazo si, por ejemplo, en la familia existen antecedentes distintas enfermedades que podrían ser hereditarias.

-¿Y durante el embarazo?

-A todas las mujeres se hace una ecografía de Traslucencia Nucal (TN Plus) a partir de la semana 11º del embarazo, que es una prueba reconocida por el Programa Médico Obligatorio (PMO) y permite saber qué riesgo existe de que el hijo venga con Síndrome de Down, que es el síndrome genético más frecuente. Es un buen ejemplo de una patología genética pero no hereditaria. Se trata de un cromosoma 21 de más. Los padres no tienen nada, es totalmente azarosa, aunque existe un pequeño porcentaje de pacientes donde alguno de los padres puede tener una translocación cromosómica. El Síndrome de Down, la trisomía 18 y trisomía 13, son tres síndromes por trisomía que pueden ocurrir así, al azar, aunque estadísticamente las mujeres mayores de 35 años tienen más riesgo. También está el estudio de ADN fetal en sangre materna o NIPT (Non-Invasive-Prenatal-Test por sus siglas en inglés) que se hace de una muestra de sangre de la madre, a partir de la cual se analiza el ADN del feto. Y finalmente existe la punción-biopsia de vellosidades coriales (de la placenta) o líquido amniótico, pero ese es un estudio invasivo porque hay que punzar, entonces está reservado para casos de anomalías ecográficas o a criterio del médico para confirmar alguna alteración ya detectada por alguno de los estudios previos.

-¿Cómo aborda el médico genetista la continuidad de ese embarazo si el bebé en camino tiene alguna anomalía?

-Se les brinda toda la información y contención a los pacientes. Las decisiones son de ellos y se respeta y se acompaña todo el proceso. Hay patologías que tienen mejor pronóstico que otras claramente, de hecho, las trisomías 18 y 13 por ejemplo suelen acompañarse de malfomaciones severas y muchas parejas deciden interrumpir el embarazo. Cada caso es particular. Antes este proceso se llamaba “consejo genético”, pero lo correcto es “asesoramiento genético”, porque uno no “aconseja”, sino que le brinda toda la información y contención que necesite para tomar sus decisiones.

-¿Y cuáles son las consultas más frecuentes entre los niños?

-En edades pediátricas, retraso de crecimiento. Cuando no crece bien y nadie entiende por qué. Ya lo estudió el endocrinólogo, ya lo estudió el pediatra y no hay una causa, entonces lo mandan para que lo veamos. Otro motivo de derivación común son los trastornos del desarrollo. Y acá entra desde un retraso mental hasta un Trastorno del Espectro Autista (TEA). Hay un gran aumento en la incidencia del TEA, existe preocupación en la comunidad científica por eso.

-¿A qué se debe ese aumento?

-No se sabe todavía. Es muy complejo y polémico el tema. Claramente hay una predisposición genética y de hecho en algunos casos pueden estar asociados a anomalías genéticas. Otros motivos de consulta frecuentes en pediatría son chicos con malformaciones congénitas, o con fenotipo peculiar.

-¿Qué significa?

-Son esos chicos que no se parecen ni a los padres, ni a los hermanos, que tienen alguna característica particular en sus rostros, algo que llama la atención al pediatra. En estos casos muy a menudo existen también particularidades físicas, como baja estatura o problemas cardíacos o rasgos especiales del neurodesarrollo, trastornos de conducta o retraso madurativo. Otras causas por las cuales consultan niños tienen que ver con epilepsias que comienzan en la infancia, cáncer infantil con ciertas características especiales, enfermedades cardíacas o renales que se sospechan pueden ser de causa genética…

-¿Y los adultos en qué casos son derivados?

-En mujeres adultas una causa de consulta es la amenorrea, la falta de menstruación por alguna causa que no se puede encontrar. También vemos casos de infertilidad secundaria con abortos recurrentes. En la especie humana los abortos espontáneos son muy frecuentes. Hasta dos abortos se considera normal. Más de dos abortos espontáneos ya hay que investigar causas. También se nos consulta en estados intersexuales, o sea, niños que nacen con genitales ambiguos: en ese caso se pueden hacer estudios genéticos para determinar el sexo cromosómico. Los cardiólogos nos derivan pacientes si en las familias hay varios casos de muerte súbita y de patologías miocárdicas. En neurología analizamos genética en pacientes con neuropatías, con enfermedades neuromusculares. Otros casos en que recibimos pacientes adultos derivados por neurólogos es cuando en la familia existen antecedentes de enfermedades más concretas, por ejemplo la enfermedad de Huntington, que tiene un 50% del riesgo de herencia. También hay muchas enfermedades dermatológicas que son genéticas y que pueden verse desde la infancia, la neurofibromatosis, por ejemplo, que causa manchas café con leche en la piel.

-Esos estudios que se hacen con una muestra de saliva para conocer los ancestros o la predisposición a enfermedades, ¿son “recreacionales” o tienen utilidad?

-Este tipo de estudios básicamente apuntan a ver predisposiciones a ciertas patologías que hablan más del funcionamiento del cuerpo, pero no necesariamente relacionadas con alguna enfermedad donde la genética sea determinante. Existen estudios de nutrigenética, que pueden dar información sobre el metabolismo, cómo el organismo utiliza mejor más o menos sustancias o alimentos varios, muy útiles para gente que hace deportes, para saber cómo reacciona el cuerpo frente al ejercicio, cómo funciona mejor. También se evalúan las características de la piel, de cómo reacciona ante estímulos como el sol o el proceso de envejecimiento. Otras personas pueden interesarse en saber su predisposición a ciertas enfermedades poligénicas, es decir, en las que intervienen múltiples genes, que son la mayoría. Pero es importante que intervenga un médico para poder interpretar bien esos resultados, y que -como en caso del genetista- conozca las características no solo de esa persona sino también de sus familiares. El objeto de estudio de la genética no es la persona aislada sino la familia; siempre se hace un árbol genealógico que se remonta hasta los bisabuelos: lo ideal es que exista información hasta de tres generaciones anteriores. Por eso es interesante que las familias conversen sobre su historia y que se conozcan esos datos.

-¿Cree que debería haber más consulta genética espontánea?

-Creo que debería haber una buena orientación de en qué casos consultar. Es decir, una buena derivación. Los médicos de las distintas especialidades tienen que estar cada vez más informados y actualizados respecto de que pacientes tienen que ser evaluados por un genetista.

Genética y cáncer

-¿Cuál ha sido la contribución de la genética al cáncer?

-Efectivamente, la genética aportó mucho. Para comprender mejor el tema señalemos que hay mutaciones genéticas adquiridas o somáticas y hay mutaciones que se heredan, que vienen en los gametos, llamadas germinales, que se producen en los óvulos y/o los espermatozoides. Las mutaciones adquiridas no nacen con la persona, se adquieren a lo largo de la vida por distintas razones que generalmente son multifactoriales, podrían relacionarse con daño celular acumulado, factores ambientales “mutagénicos”, radiaciones, químicos, tabaco, etc., a los que todos podemos estar expuestos en mayor o menor medida. Tenemos un sistema inmune que no solo nos defiende de los virus y las bacterias, sino también de las propias células mutadas o con características “extrañas” que se generan. Cuando este sistema funciona bien, detecta y “desactiva” células tumorales. Pero si esas células logran sortear la “barrera” del sistema inmune y los mecanismos de defensa y se replican, se genera el escenario propicio para la expresión de un tumor. Conocer esas mutaciones generadas puede ayudar a dirigir mejor el tratamiento contra el cáncer. Hay muchas terapias con “target” molecular específico.

-¿Y qué pasa con el cáncer y las mutaciones germinales?

-Bueno, son mutaciones que ya estaban “de entrada” en las células de esa persona, y pueden haber sido heredadas de alguno de sus padres o ser el primer caso en la familia. Son genes que confieren alta predisposición para determinados tipo de cáncer, dependiendo del gen alterado. Para detectarlos puedo pedir por ejemplo un panel, un grupo de genes determinados y comprobar si esa persona los porta. Hay algunos criterios clínicos, por ejemplo, cuando hay varios casos de cáncer en una misma familia, o cánceres en personas jóvenes, o tumores muy atípicos, ahí existe la fuerte sospecha del origen germinal del problema. Los pacientes a los que se les encuentra alguna mutación entran en programas de seguimiento especiales con estrategia de alto riesgo porque incluyen algunos estudios o acciones médicas diferentes a la población general. Buena parte de los pagadores del sistema de salud comprendieron que es más fácil prevenir y en los casos de fuerte sospecha de cáncer hereditario cubren las detecciones. Es costo efectivo: si alguien tiene una mutación puede hacer tratamiento preventivo, o controles más seguidos, cambiar estilo de vida. Es mucho más barato que una cirugía o un tratamiento oncológico en sí mismo.

-¿Esos genes con mutaciones germinales son lo que tenía Angelina Jolie, que se hizo una mastectomía y luego una ooforectomía (extracción de mamas y ovarios)?

-Sí. Varias mujeres de su familia habían muerto por esos cánceres. Ella tenía una mutación en uno de los genes para cáncer de mama y ovario hereditario BRCA y se hizo mastectomía y ooforectomía para reducir su riesgo. Fue muy polémico en ese momento porque hay que pensar que se están sacando órganos sanos, pero actualmente las cirugías profilácticas para reducir el riesgo están totalmente contempladas como una estrategia más.

-¿Se indican todo lo necesario este tipo de análisis para detectar riesgo oncológico?

-Hay que entender bien los criterios. Una señora con cáncer de mama a los 75 años… lo más probable es que sea un cáncer esporádico, no hereditario. Pero, al mismo tiempo, en los pacientes que sí tienen indicación a veces existen dificultades de acceso, porque a menudo ese tipo de estudios no se hacen en todas partes, hay una gran asimetría entre Buenos Aires y el resto del país. Una dificultad importante es también que somos pocos los médicos genetistas. Hay provincias con dos especialistas solitos para toda la población. Y hace falta que el genetista pueda apoyar al médico que hace la derivación en la interpretación de los resultados.

-¿Hay alguna enfermedad genética que se haya podido curar?

-La terapia génica es una promesa enorme para la prevención y tratamiento de muchas enfermedades. Pero terapia génica significa -estrictamente hablando- que se cambia un gen mutado por otro sano o se desactiva el gen enfermo. Y ciertamente este cambio no es algo sencillo, no se parece en nada a cambiar el neumático de un auto. Hace poco, por ejemplo, se conoció el caso de un bebé con una enfermedad genética muy rara a quien se trató con éxito con la tecnología de edición del genoma, llamada CRISPR. Pero es un caso, un solo caso.

-Hasta hace algunos años se decía que uno de los principales problemas para las terapias génicas era la dificultad de cómo introducir el gen sano, es decir, en qué se transporta ese gen, que el carrier habitual era un tipo de virus (adenovirus), pero que también ese virus tenía la capacidad de infectar al receptor…

-El problema del transporte todavía se investiga, no se solucionó. Hay genes muy grandes, que no encajan en el virus. Además, si es necesario cambiar muchos genes de muchas células hacen falta dosis altas del virus y eso puede efectivamente ocasionar una respuesta inmunológica letal en el paciente. Así que sí, el cómo se incorpora y transporta el gen que se busca cambiar sigue siendo un escollo para seguir adelante. Cambiar un gen por otro es una tarea titánica, y falta todavía para llegar a eso.

Por Gabriela Navarra Camerucci

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