El reto de conservar la fertibilidad

Podré ser madre (o padre) luego de este cáncer? ¿Hasta qué edad me conviene esperar? ¿Qué pasa con la futura maternidad o paternidad cuando un hijo o una hija tienen un tumor u otra patología grave y parte del tratamiento afecta su desarrollo reproductivo? Difíciles y frecuentes, estas preguntas rondan en la cabeza de muchas mujeres, hombres y familias del siglo XXI.

Hoy, la medicina reproductiva intenta responder al gran interrogante de estos tiempos (¿qué pasaría si el mundo se quedara sin bebes suficientes y las pirámides poblacionales se convirtieran en gigantes con pies de barro?), ofreciendo a parejas o personas solas alternativas para traer un hijo al mundo cuando, por alguna causa, no pueden.

"Durante el último medio siglo, la población mundial comenzó a transitar un nuevo patrón demográfico: la gente vive más y nacen menos bebes. Descendió la tasa de fertilidad porque la mujer quiere tener menos hijos y más tarde. La fertilización asistida no ha podido aún compensar esa baja en los nacimientos", afirman los doctores Enrique Aníbal Salama, director asociado de Procrearte, y María Laura Menacho, becaria de esa institución.

La dificultad reproductiva atribuible al paso del tiempo es uno de los núcleos de la cuestión. Las mujeres están en la flor de la edad para embarazarse y parir hasta… ¡los 27 años! Luego, el potencial va bajando y a partir de los 37 se va a pique. Una de las alternativas más efectivas para enfrentar el paso del tiempo es vitrificar los óvulos: probar a los 40, pero con óvulos de 25.

La preservación de la fertilidad se revela, en este sentido, como un conjunto de técnicas, pero al mismo tiempo como un mandato casi biológico. El reto es que la ciencia pueda responder a los desafíos de la época. Y la supervivencia frente a enfermedades que antes llevaban a los jóvenes a la muerte y el atraso en la búsqueda de un hijo han vuelto urgentes el perfeccionamiento y avance de las opciones que permitan preservar la especie. Preservarnos.

De éste tema trata precisamente el libro Preservar la fertilidad en medicina, que acaba de publicar el doctor Ramiro Quintana, especialista con una larga trayectoria en medicina reproductiva, que reunió a un conjunto de expertos –desde especialistas en demografía hasta en diagnóstico por imágenes– para armar una obra –la segunda en lengua española– que busca responder interrogantes como los que se plantean en el comienzo de esta nota.

LO NUEVO: ONCOFERTILIDAD

Hasta hace un tiempo, cáncer era sinónimo de muerte. Hoy, en cambio, en un número cada vez mayor, demanda preguntarse cómo se protegerá la fertilidad de ese paciente, varón o mujer, que enfermó en la niñez o durante su edad reproductiva, que sobrevivirá al tumor y que tendrá entre sus planes ser padre o madre. Eso ha dado origen a una nueva especialidad: la oncofertilidad.

En los últimos años, por ejemplo, ha aumentado la detección de cáncer de mama en pacientes en edad reproductiva. De los 17.000 nuevos casos anuales que se diagnostican en nuestro país, el 6% (10.200 pacientes) ocurre en menores de 40. La expectativa de sobrevida es alta, pero la quimioterapia y otras drogas, por ejemplo hormonas y esteroides, inducen con frecuencia a falla ovárica permanente, que aumenta con la mayor edad de la paciente. Los ovarios posquimioterapia muestran fibrosis y cambios similares a los de la menopausia. "Se trata de un daño citotóxico progresivo e irreversible", dice el doctor Jorge Novelli, especialista en cáncer de mama. Todos los procedimientos dirigidos a preservar la fertilidad deben indicarse antes del tratamiento. "Si existe alto riesgo de daño gonadal, pero la quimio no puede demorarse, es aconsejable vitrificar tejido ovárico. Igual se le indica hormonoterapia con tamoxifeno por cinco años, porque en ese lapso estará contraindicado un embarazo. Si, en cambio, el riesgo de compromiso ovárico es bajo, porque pueden instrumentarse alternativas para demorar la quimio, podría indicarse preservar ovocitos o embriones."

La doctora Liliana Blanco, directora de Procrearte, dice que en la actualidad uno de cada dos hombres y una de cada tres mujeres tienen riesgo de desarrollar un proceso oncológico. Si bien la mayoría se manifiesta a edades avanzadas (luego de los 65 años), hay una proporción baja de tumores (cerca del 1%) que aparece antes de los 20. Además, en las últimas décadas existe un aumento de la supervivencia, que pasó a ser de hasta el 80% en los niños y el 70% de los adultos. Por otro lado, la postergación de la maternidad trajo como consecuencia que uno de cada cuatro casos de cáncer femeninos ocurran en edad reproductiva.

"Uno de cada 71 hombres y 1 de cada 51 mujeres tienen diagnóstico oncológico antes de los 39 años –dice la doctora Silvia Susana Ritta, médica psiquiatra–. El deseo de tener un hijo biológico y genético es una cuestión muy importante en los pacientes con cáncer, y la imposibilidad de hacerlo puede ser emocionalmente devastadora. Además, para ellos la adopción es una opción difícil, porque los sobrevivientes a una enfermedad oncológica no califican para ser padres adoptivos, justamente por haberla padecido. Es importantísimo que reciban información de parte de sus médicos sobre las opciones para preservar su fertilidad. Pero esto se hace muy poco. El resultado a largo plazo es que en muchos casos se logra la curación con el costo innecesario de quedar infértiles."

"El aumento de pacientes con cáncer que sobreviven a la enfermedad es constante –afirma Quintana–. Sólo en los EE. UU. hubo 207.000 tumores de mama invasivos en 2010. El 15% de estos tumores ocurrieron en mujeres menores de 45 años, que en más del 80% han sobrevivido. Por otra parte, el cáncer infantil también aumenta, tanto en diagnóstico como en curación. Se calcula que 1 de cada 800 adultos es sobreviviente de algún tumor de la infancia. En nuestro país se espera que cada año 450 niñas de 5 a 15 se incorporen a ese grupo de sobrevivientes de un cáncer infantil que, sin embargo, puede haber dejado como huella indeseada la disminución de la fertilidad."

Dice el doctor Ramiro Quintana: "Es posible y recomendable la realización de ciclos de aspiración folicular para captura de óvulos en pacientes con cáncer de mama. Existen distintos esquemas de inducción ovulatoria con objeto de mantener bajos los niveles de estradiol (estrógenos) y reducir los riesgos de aumento de ésta. Con estas opciones, el retraso para el inicio de la quimio es mínimo y pueden ofrecerse esquemas de urgencia que reducen aún más el tiempo de postergación por la hiperestimulación ovárica hormonal.

Algo similar puede pasar cuando en el varón se trata una enfermedad oncológica, ya que se puede afectar el testículo, que es un órgano de alto grado de división celular y por eso muy sensible a radiación.

Y DESPUES DEL CANCER, ¿QUE?

Los tratamientos oncológicos disponibles, la quimio y radioterapia, tienen efectos especiales sobre el ovario y el testículo. Los doctores Martín Greco y Gonzalo Recondo, oncólogos del Cemic, indican que la quimioterapia en la mujer puede producir dos tipos de amenorrea (ausencia de la menstruación), permanente o transitoria, aunque menstruación no siempre es sinónimo de fertilidad. En el varón causa un impacto bastante diferenciado según las clases de células, y por eso los resultados son variados: en ciertos casos, opera una suerte de castración química reversible y en otros, la reducción drástica de ciertas hormonas que, una vez completado el tratamiento, pueden o no normalizarse.

Recondo y Greco coinciden en que no hay recetas idénticas, sino que cada caso tiene que ser evaluado, y que hay que echar mano a las alternativas disponibles cuando la fertilidad sea una capacidad puesta en juego.

Los doctores Ricardo James y Nicolás Paul, ginecólogos del Cemic, describen las oportunidades reproductivas de las pacientes que enferman de los tres cánceres del sistema reproductivo femenino más frecuentes: ovario, endometrio y de cuello uterino.

"Hasta el 17% de los tumores en el ovario se diagnostican en menores de 40 años –afirman–. De éstas, en casi las dos terceras partes la enfermedad se presenta en estadíos tempranos. Aquí se plantea la posibilidad de un tratamiento quirúrgico menos agresivo que el tradicional, que supone quitar ovarios y útero (anexohisterectomía total)."

"El cáncer de endometrio suele ser una neoplasia más frecuente en posmenopáusicas, pero un 25% son diagnosticadas antes ,y entre el 5 y 10 tiene menos de 40 años –continúan–. En mujeres jóvenes tiene buen pronóstico. El tratamiento de elección es anexohisterectomía, pero se elige la opción conservadora cuando la paciente desea preservar su fertilidad y se encuentra en estadíos que lo permiten." Otra alternativa es preservar sus ovarios o sus ovocitos (óvulos inmaduros). Se puede sugerir antes la criopreservación de embriones, pero implica la estimulación hormonal y hay alta sensibilidad de los tumores frente a los estrógenos. Por eso se utilizan otro tipo de hormonas.

El cáncer de cuello uterino, principal causa de muerte por tumores ginecológicos, ocurre en el 15% en mujeres en edad reproductiva. Casi la mitad de las que reciben tratamiento quirúrgico se presenta en menores de 40 años. Como el tratamiento quirúrgico habitual consiste en una histerectomía, la fertilidad puede lograrse únicamente con la subrogación o alquiler de útero. La tendencia actual es aplicar tratamientos menos invasivos para preservar las funciones reproductivas, aunque sin comprometer los estándares de supervivencia.

HIJOS TARDIOS

Otro grupo de pacientes que pueden beneficiarse de la preservación de la fertilidad son aquellos con patologías sistémicas como esclerosis múltiple, artritis reumatoideas, lupus, vasculitis u otras que pueden requerir tratamientos con citotóxicos.

También se pueden beneficiar aquellas mujeres que desean demorar la maternidad. El doctor Carlos Carrere, director de Procrearte, afirma: "La edad promedio del primer embarazo ha ido aumentando significativamente en los últimos 40 años, en especial entre mujeres con niveles educativos superiores: una de cada cinco tiene su primer hijo luego de los 35. Este retraso de la maternidad implica más dificultad para concretar un embarazo. Los estudios sugieren que aproximadamente un tercio de las mujeres de entre 35 y 39 años tiene problemas de fertilidad".

El doctor Roberto O. Arata, ex jefe de clínica e investigador médico del Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, indica que en numerosas enfermedades no oncológicas es necesario aplicar quimioterapias que pueden hacer daño en las gónadas y producen insuficiencia ovárica prematura e infertilidad. Por ejemplo, esclerosis sistémica, lupus, artritis, la enfermedad inflamatoria intestinal y otras. "A veces se presentan en forma súbita y sin otorgar tiempo, ya que inducir la ovulación puede demorar entre dos y tres semanas. Cuando es posible se sugiere criopreservar embriones, o alguna técnica experimental de criopreservación de ovocitos o tejido ovárico. En varones se recomienda la criopreservación de esperma. En prepúberes, criopreservación de tejido ovárico o testicular", indica Arata.

Hace años que se usa la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) en forma paralela con la quimioterapia para disminuir sus efectos tóxicos, ya que el estado hipogonadotrófico que induce se podría comparar con el estadio prepuberal de las gónadas, que así quedan protegidas.

Algunas pacientes con enfermedades de origen cromosómico, como el síndrome de Turner, también pueden verse. Es una patología que impide el desarrollo y conserva a la mujer en un infantilismo sexual. "Ofrece muy pocas posibilidades de embarazo –dice el doctor Pablo Lapunzina, médico genetista–. Estudios recientes mostraron que 8 de cada 10 adolescentes con Turner tienen folículos permanentes que podrían ser madurados y utilizados en fertilizaciones. Cuando en los ovarios no hay óvulos, situación frecuente, se puede pensar en la maternidad con un óvulo donado porque con cierta estimulación pueden albergar un embarazo y dar a luz."

QUE, COMO Y DONDE CONSERVAR

La criopreservación de esperma es posible hace décadas y existen numerosos casos documentados de nacimientos con espermatozoides guardados por mucho tiempo. Algo similar ocurre con los embriones, aunque los datos son más acotados. No ha sido tan sencillo, sin embargo, la conservación de los óvulos, células mucho más grandes y ricas en agua, que se inutilizan cuando se las congelan y vuelven a descongelar.

El doctor Ariel Ahumada, especialista en Embriología de Procrearte, indica que no es lo mismo congelar embriones que ovocitos. "La vitrificación en estos casos es una técnica con mejores resultados que el congelamiento: es la solidificación del citoplasma y el medio que baña la célula sin cristales de hielo. Es un proceso ultrarrápido que no demanda grandes equipos. Se trata de la única técnica que permite conservar la misma capacidad reproductiva hasta el momento en que desee el embarazo: la supervivencia de los óvulos es superior al 90 por ciento."

"Si la mujer inicia un tratamiento oncológico y está en edad reproductiva, la vitrificación de ovocitos o embriones es el método más eficaz –añade Ahumada–. Si son prepúberes que no responden a tratamiento de inducción de la ovulación, la alternativa es criopreservar el tejido ovárico. La reinserción o injerto futuro permitiría restaurar la función reproductiva. En 1996 se reportó el primer caso de criopreservación de tejido ovárico humano y, en 2004, el primer nacimiento a partir de tejido ovárico criopreservado. Hasta hoy hay 13 nacimientos a partir del injerto de tejido ovárico congelado. La principal controversia es el riesgo de que el trasplante reintroduzca células malignas en el organismo."

El doctor Luis Zuccardi, cirujano del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, explica que "las pacientes pediátricas y adolescentes no pueden someterse a procedimientos de fertilización in vitro previos al tratamiento oncológico, por la inmadurez del sistema reproductivo, por ausencia de pareja, por factores emocionales y psíquicos… Se trata de un diagnóstico que produce profunda repercusión. En estos casos, o cuando hay alguna enfermedad que se trata con drogas que afectan la fertilidad, la posibilidad de criopreservar óvulos o el ovario representan una auténtica posibilidad para el futuro".

El doctor Quintana añade que también en nuestro país se experimenta con trasplante de tejido ovárico. "Se puede trasplantar tejido ovárico al abdomen o donde el ovario estaba antes, o incluso dentro del ovario que haya quedado. De acuerdo al lugar, requiere diferentes técnicas quirúrgicas. Estamos trabajando en un proyecto en ovejas con los doctores Ruben Aróstegui y Gonzalo Mareco, veterinarios con experiencia quirúrgica en estos mamíferos y con Ricardo James y Nicolas Paul, del Cemic, para transplante ovárico, en diferentes sitios y con distintas cirugías."

En cuanto a los varones, el doctor Gastón Rey Valzacchi afirma que los adultos pueden criopreservar esperma o poner en marcha un conjunto de medidas de preservación gonadal, como esquemas de quimioterapia de baja toxicidad o cirugías o protocolos de protección en radioterapia. Entre prepúberes, las opciones incluyen la preservación gonadal (utilizando hormonas) y un método experimental: la criopreservación de tejido testicular, con objeto posterior de reimplante o transplante para esperar el reinicio de la espermatogénesis (similar a lo que se experimenta con el ovario). Otra alternativa, afirma Rey Valzacchi, es usar células madre–espermatogonias– para madurarlas in vitro, aunque la dificultad en los prepúberes es el bajo número de estas células precursoras.

Aquel mundo donde la expectativa de vida difícilmente superaba la quinta o sexta década ha quedado lejos. Aunque con profundas desigualdades, en los países donde cada vez nacen menos chicos y de padres más grandes o es posible derrotar enfermedades que hasta hace poco parecían invencibles, se volvió mandato enfrentar con recursos cada vez más novedosos el duro límite que impone –que sigue imponiendo– la biología frente al horizonte aparentemente sin límites con el que nos invita a soñar la ciencia y la tecnología.

LOS METODOS DISPONIBLES

Para las mujeres...

• Vitrificar ovocitos (aun obtenidos de muestras ováricas de pacientes prepúberes)

• Criopreservación embrionaria, útil pero conflictiva: si falta pareja, la edad, destino de los embriones, etcétera.

• Aislamiento folicular ovárico para posterior desarrollado y maduración in vitro de ovocitos.

• Criopreservación de tejido ovárico y su posterior trasplante continúa siendo un tratamiento experimental.

• Tratamiento con análogos de la GnRH que protegen el ovario llevándolo a una situación prepuberal.

Para los varones...

• Criopreservación de semen

• Desarrollo de la criopreservación de testículo (es una técnica experimental).

• Células madre testiculares.

Por Gabriela Navarra Camerucci

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