Cáncer: empiezan a develar cómo se forman las metástasis

Por sus artilugios, el cáncer se parece a la hidra mitológica, ese monstruo que enfrentó Hércules y que poseía la capacidad de regenerar dos cabezas por cada una que perdía. En ese complejo rompecabezas, uno de los problemas que más interés despiertan es entender cómo se forman las metástasis. Y la ciencia está empezando a develarlo.

El interés es muy comprensible: gracias a los avances en diagnóstico y tratamiento, las metástasis son hoy responsables de más del 90% de la mortalidad por esta patología. Sin ellas, el cáncer perdería gran parte de su gravedad.

Si hasta ahora no se encontraron estrategias efectivas para detenerlas, es porque durante mucho tiempo fueron un misterio.

"Hay una gran preocupación por hacer una disección de los mecanismos que inician las metástasis (diseminación del tumor a distancia), que son completamente diferentes de los que dan lugar al tumor primario", explica el multipremiado inmunólogo Gabriel Rabinovich, investigador del Conicet en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme) y referente internacional en inmunoterapia.

En los últimos días, varios trabajos echan luz precisamente sobre los intrincados engranajes de este proceso. Científicos del Sloan Kettering Institute, dirigidos por el español Joan Massagué, uno de los nombres más prestigiosos en este tema, publicaron en la revista Nature Cancer un estudio en el que postulan que mientras los tumores primarios se inician por mutaciones genéticas en células normales, las metástasis se generan porque se activan genes que no están mutados, sino "apagados".

Esta reprogramación les permite a ciertas células tumorales encender vías naturales que forman parte de nuestro arsenal biológico para la reparación de heridas y en las que cumple un rol protagónico una molécula llamada L1CAM.

En un modelo de colitis en ratones y utilizando organoides desarrollados en el laboratorio, los investigadores pudieron comprobar que se requiere L1CAM para la reparación normal de las heridas. En ese contexto, la proteína permite que las células se muevan hacia la brecha para producir nuevo tejido. En el cáncer, hace posible que las células tumorales se separen y colonicen nuevos destinos.

"Ellos vieron que esa proteína que habían detectado en el epitelio (la capa superficial) de un intestino normal aparecía cuando había regeneración de tejido cicatrizal; por ejemplo, cuando había colitis -dice Rabinovich-. Lo singular es que ese caso se parece al proceso de iniciación de una metástasis: hay una falta de integridad del epitelio. La L1CAM interviene tanto en la regeneración de tejido dañado como en la iniciación de la metástasis".

Hoy se sabe que una de las estrategias más efectivas de las células tumorales es mimetizar mecanismos fisiológicos del organismo; en especial, del desarrollo embrionario.

La semana pasada también aparecieron otros dos trabajos que representan avances importantes en la investigación del cáncer

"Tienen la ventaja de que pueden reprogramarse y hacerse más plásticas, y de ese modo expresar genes y activar vías de señalización que el cuerpo usa normalmente para hacer migración y colonización -destaca Carolina Pérez Castro, investigadora del Conicet en el Instituto de Biomedicina de Buenos Aires (Ibioba), donde trabaja en células madre y cáncer, tratando de entender cómo se forman y diseminan tumores-. Imitan y copian mecanismos de células normales y recrean una maquinaria de expresión y señalización de ese momento en el que está completamente abocada a formar un organismo".

Eduardo Arzt, director del Ibioba, único instituto partner de la Sociedad Max Planck de América Latina, agrega que, en general, las células tumorales se "desdiferencian".

"Es decir -afirma-, vuelven a estados más primitivos, ponen en marcha mecanismos que no estaban activos en la célula adulta y empiezan a adquirir propiedades que no son propias de otros estados de desarrollo". Sin embargo, aclara, el descripto por Massagué y colegas no es el único mecanismo que puede conducir a la generación de metástasis.

Sin llave maestra

"Se conocen muchísimos -afirma Rabinovich-. Para que se produzca la metástasis, es necesario que se dé una cascada de eventos biológicos. Primero, se tiene que desprender la célula del tumor primario. Luego, tiene que migrar a través de la sangre y hacerse lugar en el ambiente hostil de otro órgano, donde se encontrará con el sistema inmunológico. En ese momento, generará mecanismos de 'escape' (para burlar la detección de nuestro sistema de defensa). Después, tiene que colonizar el nuevo tejido y expresar moléculas de adhesión para poder anclarse. Y también tiene que generar nuevos vasos sanguíneos para recibir oxígeno y nutrientes. Es lo que se llama 'cascada metastásica de eventos'. Está muy estudiada".

El hallazgo de la función de L1CAM, aunque revela una de las moléculas de iniciación de ese proceso, no es ni con mucho una llave maestra, ya que cada uno de estos pasos implica una miríada de engranajes.

Por ejemplo, hoy se sabe que el proceso metastásico es muy poco efectivo. Del millón de células que pueden evadirse del tumor primario, solo unas pocas lograrán sobrevivir al ataque del sistema inmune y al desafío de atravesar el tejido conectivo, sobrevivir a la fuerza de la circulación e insertarse en otro órgano. Algunas mueren inmediatamente, otras se mantendrán 'dormidas''. El medio ambiente extraño del órgano invadido puede jugar un rol importante y ser receptivo al tumor... o no. Si superan todas estas pruebas, estas células pueden resultar letales cuando sobrepasan en número a las células normales y comprometen la función del órgano.

"Tal vez la proteína L1CAM sea una de las herramientas del tumor -detalla Belén Elguero, graduada en la Facultad de Ciencias Exactas de la UBA y estudiante de posdoctorado del grupo de Arzt-, pero aunque se lograra bloquearla por medio de un anticuerpo neutralizante, este tiene otras estrategias a su disposición. En ese sentido, probablemente este hallazgo primero se usará como un marcador. Una hipótesis posible es que si las células están sobreexpresando esta proteína se podría estimar a partir de este hecho qué posibilidad hay de que se formen metástasis".

La semana pasada también aparecieron otros dos trabajos que representan avances importantes en la investigación del cáncer. "Cuando se hacen transferencias de linfocitos para poder generar inmunoterapias, hay que expandir los del propio paciente, que reconocen un antígeno (sustancia que induce la respuesta inmunitaria) particular -cuenta Rabinovich-. Pero un grupo de la Universidad de Cardiff publicó en Nature Inmunology el descubrimiento de un linfocito antitumoral universal. Está presente en muy baja frecuencia, pero serviría para 'matar' todo tipo de tumores gracias a que reconoce una molécula (GMR 1) que se expresa en todos los tejidos cuando se hacen neoplásicos".

En la revista Nature, tres grupos dieron a conocer simultáneamente el hallazgo de un órgano linfático terciario que permite predecir si un paciente responderá o no a la inmunoterapia. "Una pregunta todavía sin respuesta es por qué a algunos les va tan bien y a otros no con esta medicación -explica Rabinovich-. Estos científicos encontraron que cuando se forma un complejo de células del sistema inmunológico mediado por linfocitos T y B (estos últimos son los productores de anticuerpos, que hasta ahora no eran valorizados), se puede predecir que ese paciente tiene buen pronóstico. Así, el médico puede decidir si conviene o no darle inmunoterapia".

Pero más allá del optimismo por estos y otros avances, los especialistas subrayan que queda mucho por investigar. "No basta con anunciar un descubrimiento, sino que debe ser reproducido. Hasta que no haya cinco o seis papers, no se considera conocimiento consolidado", afirma Rabinovich. Y coincide Arzt: "Lo que hay que tener en cuenta es que no existe un mecanismo universal de generación de metástasis, sino muchas variantes que pueden darse secuencial o simultáneamente".