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Alzheimer: crean nanopartículas que favorecen la regeneración neuronal y mejoran la memoria
El sistema experimental Nano-ERASER atraviesa la barrera hematoencefálica y reprograma astrocitos para generar nuevas neuronas
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El alzhéimer causa una pérdida progresiva de neuronas y de las conexiones que sostienen funciones como la memoria y el aprendizaje. Los tratamientos disponibles pueden aliviar síntomas o ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no permiten reconstruir los circuitos neuronales que ya han resultado dañados.
Un equipo liderado por investigadores de la Universidad de Carolina del Sur (EE. UU.) ha desarrollado un nanogel que pretende abordar precisamente ese problema. El sistema, denominado Nano-ERASER, utiliza células ya presentes en el cerebro como fuente para producir nuevas neuronas. Los resultados, publicados en Cell Biomaterials, se han obtenido en cultivos celulares, organoides cerebrales humanos y un modelo de alzhéimer en ratón.
“Nano-ERASER TN-PTBP1 puede convertir astrocitos en neuronas dentro del cerebro con alzhéimer para reemplazar las neuronas perdidas”, explica a SINC Peisheng Xu, catedrático de Farmacia de la Universidad de Carolina del Sur y autor principal del estudio.
Los astrocitos son células de soporte abundantes en el sistema nervioso central. Su posible conversión en neuronas se estudia como una vía de regeneración cerebral, aunque hasta ahora ha resultado difícil lograrla de forma eficaz y selectiva.
De astrocitos a neuronas
Nano-ERASER funciona como un vehículo para transportar hasta los astrocitos un anticuerpo dirigido contra PTBP1, una proteína de unión al ARN que contribuye a mantener en estas células un programa distinto del neuronal.
“Este sistema puede actuar como una lanzadera que transporta el anticuerpo contra PTBP1 a través de la barrera hematoencefálica hasta los astrocitos, donde lo libera. El anticuerpo puede entonces degradar PTBP1 y desencadenar la conversión de los astrocitos en neuronas”, señala Xu.
Una vez liberado dentro de la célula, el anticuerpo favorece la degradación de PTBP1 mediante un mecanismo celular denominado Trim-Away. Al disminuir esta proteína se activan cambios moleculares asociados al desarrollo de una identidad neuronal. El nanogel está además diseñado para atravesar la barrera hematoencefálica, una de las principales dificultades para administrar tratamientos al cerebro.
A diferencia de herramientas de edición genética como CRISPR, el procedimiento no modifica el ADN, sino que actúa directamente sobre la proteína. Además, su efecto es transitorio y reversible: los niveles de PTBP1 pueden recuperarse con el tiempo. Según los investigadores, esto podría ofrecer ventajas de seguridad frente a modificaciones genéticas permanentes, aunque todavía es necesario determinar cuánto dura la reprogramación.
En cultivos de astrocitos humanos, las células tratadas adquirieron morfología y marcadores propios de las neuronas. Los investigadores comprobaron además mediante registros electrofisiológicos que las células resultantes podían producir actividad eléctrica sincronizada y formar redes funcionales.
Organoides humanos y ratones
El equipo evaluó después el tratamiento en organoides cerebrales derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas, compuestos por neuronas y astrocitos. Para reproducir algunas características del alzhéimer esporádico, los organoides se expusieron a suero humano, lo que provocó alteraciones como una disminución de la densidad neuronal.
Tras administrar Nano-ERASER, los investigadores observaron un aumento de los marcadores de neuronas maduras y una recuperación de la densidad neuronal hasta niveles próximos a los de los organoides de control. Los registros eléctricos mostraron además que las neuronas generadas eran funcionales y participaban en actividad sincronizada con las redes existentes.
“El estudio con organoides cerebrales humanos mostró que TN-PTBP1 puede inducir la conversión de astrocitos en neuronas en un modelo de alzhéimer esporádico y que las neuronas generadas están interconectadas y son funcionales”, comenta Xu.
El siguiente paso fue estudiar el sistema en ratones 5XFAD, un modelo que reproduce diferentes rasgos del alzhéimer. Los animales tenían ocho meses, una edad a la que ya presentan una pérdida neuronal importante, y recibieron dos inyecciones intravenosas del tratamiento, separadas por ocho días.
En estos animales, Nano-ERASER redujo los niveles de PTBP1 en los astrocitos y favoreció la neurogénesis en el hipocampo. El análisis posterior reveló una mayor presencia de marcadores de neuronas inmaduras y maduras y un aumento de la densidad neuronal tanto en esta región cerebral, clave para la memoria, como en otras zonas.
Los cambios celulares fueron acompañados por mejoras de comportamiento. Los ratones tratados recuperaron progresivamente su capacidad para construir nidos y, en una prueba de memoria espacial conocida como laberinto acuático de Morris, necesitaron menos tiempo para encontrar una plataforma oculta y recordaron mejor su localización, resultados compatibles con una mejora del aprendizaje y la memoria.
“Estos cambios celulares se tradujeron en mejoras significativas en la construcción de nidos, el aprendizaje espacial, la retención de memoria y el rendimiento cognitivo”, explica Xu. Para el investigador, “los resultados más significativos son el aumento de la densidad neuronal y del rendimiento cognitivo en los ratones con alzhéimer”.
El tratamiento se asoció también con una reducción de los niveles de las moléculas inflamatorias TNF-α e IL-6 y de la carga de beta amiloide, una de las características patológicas de la enfermedad. Los autores observaron asimismo señales de una mejor integridad de la barrera hematoencefálica.
No obstante, el propio artículo precisa que estos datos no demuestran directamente que Nano-ERASER actúe sobre la microglía —las células inmunitarias del cerebro—, ya que su activación y sus distintos estados no se analizaron específicamente.
Aún en fase preclínica
Los resultados todavía no demuestran que Nano-ERASER pueda tratar el alzhéimer en personas. Xu destaca como principal paso pendiente la evaluación del sistema en animales más próximos al ser humano.
“La principal limitación es que aún no se ha probado en primates no humanos”, indica a SINC. “Necesitamos demostrar su seguridad y eficacia en un modelo animal más próximo al ser humano que reproduzca características del alzhéimer antes de plantear su uso como tratamiento en pacientes”.
El artículo señala además que aún hay que precisar cuánto dura el efecto, cómo se distribuyen las nanopartículas entre los distintos tipos de células cerebrales y cuál es el origen exacto de las nuevas neuronas observadas en los ratones. Tampoco se ha demostrado todavía que estas reconstruyan circuitos funcionales in vivo, y los ensayos de comportamiento se realizaron con grupos pequeños de animales.
Según los autores, los próximos estudios se centrarán en optimizar las dosis, evaluar la seguridad a largo plazo y analizar la integración de las neuronas generadas en los circuitos cerebrales, además de probar el sistema en primates no humanos.
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