Placebos: cómo el cerebro, ante la expectativa de alivio del dolor, fabricaba sus propios analgésicos
Múltiples estudios confirman que las expectativas, positivas y negativas, desencadenan respuestas biológicas reales
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LA NACIONSol Valls
Imaginemos a alguien acostado en una camilla, con dolor posoperatorio moderado. Un médico le administra lo que parece ser un analgésico. El dolor cede. La pastilla no tenía ningún principio activo. Lo que ocurrió fue que su cerebro liberó opioides endógenos: los mismos neurotransmisores que producen los medicamentos contra el dolor, fabricados esta vez por el propio cuerpo, a partir de una expectativa. No es ni una metáfora ni una herramienta de autoayuda. Es biología fundamentada.
En 1978, los investigadores Jon D. Levine, Newton C. Gordon y Howard L. Fields, de la Universidad de California en San Francisco, publicaron en The Lancet un experimento con pacientes que acababan de someterse a extracciones dentales. El objetivo era saber si el alivio que producía un placebo tenía algún sustrato físico real, o si era pura sugestión. Lo que encontraron cambió el campo: cuando administraban naloxona —una sustancia que bloquea los receptores opioides del cerebro— el efecto del placebo desaparecía. Los pacientes que recibían naloxona reportaban un dolor significativamente mayor que quienes recibían placebo. La conclusión era clara: el placebo no era un truco psicológico sino química: el cerebro, ante la expectativa de alivio, fabricaba sus propios analgésicos.
Dicho estudio, según el neurocientífico Fabrizio Benedetti —uno de los investigadores más citados en el campo—, representa el momento en que nació la biología del placebo. Desde entonces, décadas de neuroimágenes y estudios farmacológicos construyeron un panorama más detallado.
La respuesta placebo se caracteriza por una mayor liberación de opioides endógenos, endocannabinoides, dopamina, oxitocina y noradrenalina. No es un fenómeno singular ni localizado en una sola molécula: es una cascada. El cerebro, cuando anticipa una mejoría, activa circuitos que regulan el dolor, el estado de ánimo y, según investigaciones más recientes, también el sistema inmune.
Un estudio publicado en Molecular Psychiatry encontró que la administración de un placebo bajo expectativa analgésica redujo los niveles plasmáticos de una citoquina proinflamatoria durante un estímulo doloroso en voluntarios sanos, y que esa reducción se correlacionaba con la liberación de opioides endógenos en el nucleus accumbens y la amígdala. Estos hallazgos son consistentes con un efecto modulador del placebo sobre una potente citoquina nociceptiva y proinflamatoria. En otras palabras: la expectativa de mejoría también alcanza al sistema inmune.
La pastilla que funciona, aunque sepas que es falsa
Durante décadas, la lógica médica asumió que el placebo necesitaba del engaño para funcionar: si el paciente sabía que no había principio activo, el efecto se disolvía.
Sin embargo, Ted J. Kaptchuk, director del Programa de Estudios sobre Placebo del Beth Israel Deaconess Medical Center de Harvard, lleva años investigando los llamados open-label placebos —placebos abiertos o transparentes— en los que el paciente sabe que está tomando una pastilla sin ningún componente activo. Los resultados con los que se encontró demuestran que la suposición original era incorrecta.
Un estudio publicado en la revista Pain en 2021 exploró los placebos abiertos en el tratamiento de personas con síndrome de intestino irritable. 262 personas con síntomas moderados a severos fueron divididas aleatoriamente en dos grupos. El grupo que recibió el placebo abierto mostró una mejora significativa en sus síntomas, a pesar de saber con certeza que tomaba una pastilla de azúcar.
Estudios similares obtuvieron resultados parecidos en dolor lumbar crónico, fatiga relacionada con el cáncer, migraña y osteoartritis de rodilla.
Kaptchuk explica que, aunque los placebos no funcionan para todas las situaciones médicas —por ejemplo, no pueden bajar el colesterol ni curar el cáncer—, sí pueden funcionar para condiciones definidas por síntomas de autoobservación como el dolor, las náuseas o la fatiga.
¿Por qué funciona una pastilla que el paciente sabe que es falsa? La hipótesis más respaldada involucra el condicionamiento clásico: décadas de experiencia tomando pastillas y sintiendo efectos habrían entrenado al cuerpo a responder al ritual mismo —el gesto de tragar una cápsula, la relación con un médico, el contexto de cuidado—, independientemente del contenido.
Cuando la expectativa enferma: el efecto nocebo
El efecto placebo tiene un espejo oscuro. Si la expectativa de mejoría puede producir alivio real, la expectativa de daño puede producir daño real. Se llama efecto nocebo, del latín nocere: dañar.
Los estudios de neuroimagen muestran un aumento de actividad en regiones que procesan la dimensión emocional del dolor —particularmente la corteza cingulada anterior y el hipocampo— cuando se espera que algo duela o cause efectos secundarios. A nivel químico, esperar daño activa el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, el sistema central del estrés. El cerebro también libera más colecistocinina, una molécula señalizadora que amplifica la sensibilidad al dolor.
La evidencia sobre el alcance del nocebo se volvió especialmente visible durante la pandemia de COVID-19. Un meta-análisis publicado en JAMA Network Open en enero de 2022, que analizó datos de 12 ensayos clínicos con 45.380 participantes, encontró que el 35% de quienes recibieron placebo reportó al menos un efecto adverso sistémico después de la primera dosis, y el 32% después de la segunda. Los efectos adversos en los brazos de placebo —respuestas nocebo— explicaron el 76% de los efectos adversos sistémicos reportados tras la primera dosis de la vacuna contra el COVID-19, y el 52% tras la segunda. Más de tres cuartas partes de los síntomas sistémicos reportados después de la primera vacuna —fatiga, dolor de cabeza, malestar general— ocurrieron en personas que habían recibido una inyección sin ningún ingrediente activo. La expectativa de sentirse mal fue suficiente para producir esos síntomas.
Investigaciones experimentales sugieren además que los efectos nocebo son más fáciles de inducir que los placebo y que tienden a extinguirse con mayor lentitud.
La psicología evolutiva ofrece una explicación plausible: la hipersensibilidad ante amenazas percibidas habría sido adaptativa para la supervivencia. El problema es que ese mismo mecanismo, en un contexto clínico o de comunicación médica deficiente, puede producir síntomas donde no habría ninguno.
Lo que la ciencia puede y no puede decir
Ninguno de estos hallazgos implica que las enfermedades graves puedan curarse con actitud positiva, ni que los tratamientos convencionales sean prescindibles. El efecto placebo tiene un rango: funciona mejor en síntomas subjetivos como el dolor, la fatiga o las náuseas, y no tiene efecto demostrado sobre procesos biológicos independientes de la percepción, como los niveles de colesterol, el crecimiento tumoral o una infección bacteriana activa.
Lo que sí demuestran los datos es algo más interesante: el cuerpo no es un sistema cerrado que procesa señales físicas de manera aislada, sino un organismo que responde a expectativas, contextos y creencias.
Las conclusiones del propio Kaptchuk sobre los placebos abiertos que generan un compromiso de neurotransmisores similar al de los placebos convencionales sugieren que la maquinaria biológica no necesita la ilusión sino la información de que algo puede funcionar.
El cerebro escucha. El cuerpo responde. La ciencia todavía está aprendiendo a leer esa conversación.
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