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Identifican el mecanismo que ayuda a algunos cánceres a reparar su ADN y sobrevivir: podría bloquearse con un antiguo fármaco contra la malaria
Un estudio publicado en Science Signaling identificó una vulnerabilidad asociada al gen NDRG1, que ayuda a las células cancerosas a corregir daños genéticos; bloquear ese mecanismo podría abrir nuevas vías de tratamiento
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LA NACION
Las células cancerosas acumulan daños en su ADN de manera permanente mientras crecen y se multiplican. Es como una flota de autos sometida a una carrera extrema: cada kilómetro recorrido aumenta el desgaste, aparecen averías y las piezas comienzan a fallar. Para seguir avanzando, esos vehículos necesitan un taller mecánico que funcione sin descanso. Ahora, investigadores de la Universidad de Copenhague identificaron una de las herramientas que algunos tumores utilizan para reparar esos daños y mantenerse con vida.
El hallazgo, publicado en la revista científica Science Signaling, reveló que un gen llamado NDRG1 cumple un papel clave en ese proceso y que un antiguo medicamento contra la malaria puede interferir en su funcionamiento. Según los autores, bloquear ese mecanismo podría abrir nuevas vías para el desarrollo de tratamientos capaces de explotar una vulnerabilidad de ciertas células cancerosas. La investigación fue liderada por Garik Mkrtchyan, del Center for Healthy Aging, dependiente del Departamento de Medicina Celular y Molecular de la Universidad de Copenhague.
Los científicos no descubrieron un gen nuevo ni demostraron que NDRG1 origine el cáncer. Lo que encontraron es que muchos tumores parecen depender de este gen para soportar los daños genéticos que ellos mismos generan al crecer y multiplicarse rápidamente. “Las células cancerosas explotan los mecanismos de reparación del ADN para superar los daños y errores inducidos por la rápida proliferación”, escribieron los autores en el trabajo.
Las células normales también sufren daños en su ADN y cuentan con sistemas de reparación para corregirlos. Sin embargo, en los tumores el problema es mucho mayor. El rápido ritmo de división celular provoca errores constantes en la copia del material genético, roturas de ADN y alteraciones asociadas al intenso metabolismo tumoral. Si esos daños se acumularan sin control, muchas de las células cancerosas no podrían seguir sobreviviendo.
Por ese motivo, los investigadores se enfocaron en los mecanismos que permiten a los tumores reparar esas lesiones. Mediante análisis computacionales, estudios genéticos y experimentos en distintas líneas celulares tumorales, descubrieron que NDRG1 cumple un papel importante en la respuesta al daño del ADN.
El hallazgo surgió mientras el equipo analizaba diferentes sustancias capaces de inducir daños genéticos masivos en células cancerosas. Entre ellas apareció la quinacrina, un antiguo medicamento desarrollado para combatir la malaria y actualmente utilizado muy poco debido a sus efectos adversos. Los experimentos mostraron que este fármaco interfiere con la interacción entre NDRG1 y otra proteína denominada VCP, una unión necesaria para que funcionen correctamente varios mecanismos de reparación celular.
“La quinacrina alteró la interacción de la proteína de respuesta al estrés NDRG1 con la proteína VCP”, señalaron los investigadores al describir el mecanismo central descubierto.
Cuando esa interacción se rompe, la maquinaria de reparación comienza a fallar. Como consecuencia, se acumulan lesiones en el ADN y las células tumorales tienen más dificultades para sobrevivir. Los investigadores observaron un aumento de marcadores biológicos asociados al daño genético y una menor capacidad de respuesta frente a esas lesiones.
Uno de los resultados más interesantes fue que los tumores con altos niveles de actividad de NDRG1 tendían a estar asociados con una peor supervivencia de los pacientes. Al mismo tiempo, esos mismos tumores mostraban una mayor sensibilidad a la quinacrina y a la inhibición experimental del gen. “La alta expresión de NDRG1 en los tumores se correlacionó con una peor supervivencia de los pacientes”, indicaron los autores.
Los científicos detectaron además un efecto particularmente marcado en células de cáncer colorrectal. En ese tipo de tumores, la inhibición genética o farmacológica de NDRG1 produjo una vulnerabilidad notable. El estudio identificó incluso determinadas combinaciones genéticas, especialmente aquellas vinculadas con alteraciones en genes como MLH1 y PARP3, que podrían potenciar todavía más ese efecto.
Desde el punto de vista médico, la importancia del hallazgo radica en que muchos tratamientos oncológicos modernos buscan precisamente explotar las debilidades de los mecanismos de reparación del ADN. La radioterapia y determinadas quimioterapias, por ejemplo, generan daños genéticos que las células tumorales no logran corregir completamente. Cuanto menos capaz sea un tumor de reparar esos daños, mayores son las posibilidades de frenar su crecimiento o provocar la muerte de sus células.
Sin embargo, los autores remarcan que aún es prematuro hablar de una nueva terapia disponible para pacientes. La investigación se realizó principalmente mediante análisis computacionales, bases de datos biológicas y estudios en células tumorales cultivadas en laboratorio. No se trata de un ensayo clínico en personas ni demuestra todavía que un tratamiento dirigido contra NDRG1 sea eficaz en pacientes.
El propio equipo reconoce que la quinacrina presenta problemas de toxicidad que limitan su utilización. Por ese motivo, los investigadores consideran que una estrategia más prometedora sería desarrollar moléculas capaces de bloquear de forma más específica la actividad de NDRG1 o su interacción con otras proteínas implicadas en la reparación del ADN.
“Nuestros hallazgos identifican marcadores genéticos combinados que podrían explotarse terapéuticamente en el cáncer de colon”, concluyeron los investigadores.
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