Qué es la inmunidad híbrida y cómo te protege contra las infecciones como la del coronavirus

En octubre de 2020, un equipo de virólogos de la Universidad Rockefeller de Nueva York se embarcó en un proyecto de un año para tratar de anticipar qué formas peligrosas de covid-19 podrían surgir en el futuro. Si bien el espectro de nuevas variantes aún no preocupaba a los líderes políticos y a los ciudadanos de todo el mundo, los científicos eran muy conscientes de que, casi con certeza, el virus mutaría para volverse más infeccioso y virulento.

El objetivo de los científicos de la Rockefeller era crear una versión artificial de la proteína de espiga de covid-19 -la proteína que el virus usa para penetrar en nuestras células- que pudiera evadir todos los tipos conocidos de anticuerpos protectores que se habían encontrado en la sangre de los sobrevivientes de covid.

Durante los siguientes 12 meses, jugaron con diferentes combinaciones de mutaciones en la superficie de la proteína de espiga hasta que encontraron un conjunto de 20 que parecían hacerla particularmente resistente a cualquier cosa que el sistema inmunitario pudiera lanzarle. Para probar esta “Frankenspiga” cultivada en un laboratorio, la insertaron en lo que los virólogos llaman un pseudotipo de virus, uno que fue diseñado para que no tenga suficiente material genético para replicarse, lo que permite a los científicos modificarlo y comprender cómo se comporta sin ningún riesgo de que se escape.

Inicialmente, las cosas se desarrollaron como se esperaba. Cuando los virólogos expusieron su virus recién diseñado a muestras de sangre tomadas de personas que se habían recuperado de covid-19 o que habían sido vacunadas contra la enfermedad, eludió hábilmente todos los anticuerpos que tenían. Pero entonces sucedió algo sorprendente. Cuando lo probaron en la sangre de personas que se habían recuperado de covid-19 en 2020 y luego también fueron vacunadas muchos meses después, sus anticuerpos pudieron unirse al virus y neutralizarlo por completo.

“Ver esto fue realmente increíble”, dice Michel Nussenzweig, profesor de inmunología molecular de la Universidad Rockefeller y uno de los científicos involucrados en el proyecto. “Una de las cosas más importantes que hemos aprendido de la pandemia es cómo la respuesta de nuestro sistema inmunitario difiere dependiendo de si hemos sido infectados naturalmente, vacunados o ambos”. (Por supuesto, esto no significa que sea una buena idea infectarse intencionalmente, ya que cada infección conlleva riesgos).

Durante los últimos cuatro meses, los hallazgos del equipo de Rockefeller se observaron repetidamente en la vida real. Las personas que se recuperaron de una infección por covid-19 en el pasado y luego se vacunaron parecen ser más resistentes a las nuevas variantes, desde dla elta hasta la ómicron. Los inmunólogos tomaron muestras de sangre de estos individuos y descubrieron que tenían una especie de “superinmunidad”, denominada inmunidad híbrida por la comunidad científica.

Estas personas no solo producen niveles astronómicamente altos de anticuerpos, mucho más que aquellos que acaban de recibir una doble vacuna y la de refuerzo, sino una gama mucho más diversa de anticuerpos, que tienen una mayor probabilidad de encontrar puntos débiles virales, incluso en una forma altamente mutada de covid-19.

Un estudio reciente de científicos en Boston y Sudáfrica encontró que las personas que habían sido infectadas previamente con una forma de covid-19, antes de recibir dos dosis de vacuna y una de refuerzo, tenían una mayor inmunidad contra la variante ómicron, lo más parecido en la vida real al virus artificial de Rockefeller.

“Una vez que las personas que tuvieron covid-19 se vacunan con una vacuna de ARNm, se ve que producen una respuesta de anticuerpos que es tres veces mayor que aquellos que recibieron la vacuna sin infección previa”, explica Nussenzweig. Pero la razón por la que estas personas muestran respuestas tan potentes se debe a una faceta de nuestro sistema inmunológico que fue pasada por alto durante mucho tiempo, un tipo de glóbulo blanco conocido como células B de memoria.

Estas células se generan en respuesta a un virus y lo recuerdan en caso de que el patógeno regrese alguna vez. Durante mucho tiempo, sabíamos relativamente poco sobre estas células y cómo se comportan. Pero a través de investigaciones sobre el VIH, el ébola, las enfermedades autoinmunes y ahora el covid-19, estamos comenzando a comprender cuán vitales son para determinar nuestras respuestas tanto a las infecciones como a las vacunas.

De las gallinas al VIH

En la década de 1890, el fisiólogo alemán Emil von Behring, un hombre que se hizo conocido como “el salvador de los niños” debido a su trabajo ganador del Premio Nobel sobre tratamientos para el tétanos y la difteria, propuso la existencia de células que pueden recordar encuentros pasados con una infección particular, y generar anticuerpos cuando la encuentran de nuevo.

Tomaría otros 70 años obtener pruebas para las ideas de von Behring. En la década de 1960, los inmunólogos descubrieron que los pollos a los que se les había destruido con radiación la bursa, un órgano inmunológico importante en las aves, carecían de ciertas células necesarias para producir anticuerpos.

Estas llegaron a conocerse como células derivadas de la Bursa o células B. A mediados de la década de 1970, se descubrió que estas células se forman en humanos en la médula ósea, antes de migrar a los ganglios linfáticos o al bazo. Ahora sabemos que a lo largo de nuestra vida, constantemente producimos nuevas células B.

El organismo contiene hasta alrededor de 10.000 millones de ellas, equivalentes a la longitud de 100 campos de fútbol, si las alineas en una fila, y cada célula B contiene receptores que pueden reconocer diferentes tipos de formas de antígenos en la superficie de un virus. Esto es importante porque, si bien las células B no se unen a los virus, pueden convertirse en células plasmáticas cuando detectan una amenaza.

Estas células plasmáticas producen anticuerpos dirigidos contra el mismo antígeno viral que su célula B nativa. Un grupo menos diverso de células B significa menos anticuerpos que podrían ser capaces de neutralizar el virus. Una de las cosas que el covid-19 enseñó a los inmunólogos es que las personas que tienen una mayor diversidad de células B están mucho más equipadas para defenderse de un nuevo patógeno y, en particular, de las variantes en constante evolución del covid-19.

Esto se ve afectado por la edad, las condiciones de salud subyacentes y también simplemente la genética. “Todos tendrán un repertorio diferente de células B con las que responderán a cualquier infección”, señala Ali Ellebedy, profesor asociado de patología e inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. “Incluso si tienes hermanos, tendrán diferentes respuestas de células B”.

A medida que envejecemos, ocurren dos cosas con la respuesta de las células B. En primer lugar, el cuerpo comienza a producir una variedad más pequeña de células B, lo que significa que hay menos posibilidades de que tengan receptores que reconozcan los antígenos en un nuevo virus.

Y, lo que es más importante, tardan más en movilizarse contra una amenaza, por lo que los patógenos particularmente letales pueden abrumar al sistema inmunitario antes de que se ponga en marcha. Son estos mismos factores los que hicieron que las personas más jóvenes con problemas de salud subyacentes sean más vulnerables al covid-19.

Pero cuando tu cuerpo combate una infección o recibe una vacuna, esto desencadena un ingenioso truco inmunológico. Algunas de las células B se convierten en las llamadas células B de memoria que pueden circular por el torrente sanguíneo durante décadas, listas para reactivarse y lanzar una respuesta de anticuerpos en caso de que el virus regrese alguna vez.

Dichos anticuerpos también desempeñan un papel en la supresión de infecciones crónicas que permanecen latentes en el cuerpo durante gran parte de nuestras vidas, como el virus de Epstein-Barr. Parece que estos virus son capaces de reactivarse cuando el cuerpo está debilitado, como parece ser el caso de una proporción de pacientes con covid de larga duración.

Pero hay muchos matices en la respuesta de las células B de memoria. Una de las cosas que los inmunólogos aprendieron de los estudios de los sobrevivientes del ébola es que las infecciones graves parecen provocar cantidades mucho mayores de células B de memoria que las vacunas solas. “Cuando tienes una infección grave, las células de tu cuerpo producen una gran cantidad de virus”, dice Nussenzweig.

“Está en todo el sistema respiratorio, la nariz, los pulmones, las vías respiratorias superiores, la mucosa. Todo el sistema inmunitario está involucrado en la respuesta y está respondiendo a todos los elementos de ese virus, por lo que esta es una posible razón por la cual las infecciones naturales podrían conducir a una mejor memoria del sistema inmunológico”.

Durante los últimos seis meses, Nussenzweig estuvo estudiando las sutiles diferencias entre la infección natural por covid-19 y la vacunación. A través del aislamiento de cientos de células B de memoria de personas que fueron infectadas o vacunadas en varios momentos, descubrió que la infección natural parece dar como resultado células B de memoria que luego evolucionan continuamente.

Esto significa que producen anticuerpos que tienen más probabilidades de proteger contra nuevas variantes del virus. La principal revelación para los inmunólogos es que este efecto ocurre con mayor fuerza cuando las personas fueron infectadas y luego vacunadas.

Ahora los científicos buscan comprender si podemos ajustar los regímenes de vacunación de tal manera que las inyecciones por sí solas puedan provocar esta respuesta de inmunidad híbrida. Si es así, esto podría proporcionar a la humanidad un arma crucial contra las nuevas variantes de covid-19 y futuras pandemias.

La próxima pandemia

En 2007, un grupo de investigadores de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón se embarcó en una misión para intentar comprender por qué algunas respuestas inmunitarias a ciertas infecciones o vacunas parecen ser más duraderas que otras.

Compararon los anticuerpos producidos por una serie de tecnologías de vacunas comunes, que van desde la vacuna contra el sarampión, que se administra a las personas con una forma debilitada del virus completo, hasta las vacunas contra el tétanos y la difteria, que contienen antígenos virales individuales, junto con anticuerpos generados por patógenos comunes, como Epstein-Barr o citomegalovirus.

El documento resultante mostró que la vida media de los anticuerpos varía drásticamente según el tipo particular de virus o vacuna. Si bien los anticuerpos generados para suprimir el citomegalovirus podían permanecer en el cuerpo casi indefinidamente, la respuesta al tétanos disminuyó después de unos años. “Esto nos mostró que la programación celular que da origen a las células B de memoria es muy diferente dependiendo de la naturaleza de la infección o del inmunógeno”, afirma John Wherry, director del Instituto de Inmunología de la Universidad de Pensilvania.

Ahora el covid-19 brindó una oportunidad única para comparar diferentes tecnologías de vacunas para el mismo virus para tratar de comprender qué conduce a la respuesta inmune más duradera y efectiva, al observar cómo responden las células B de memoria con el tiempo. Hasta ahora, parece que las vacunas de ARN mensajero, como las producidas por Pfizer, Moderna y Novartis, parecen funcionar mejor, aunque los investigadores todavía están tratando de descifrar exactamente por qué.

“Estas vacunas producen una respuesta de células B de memoria mucho más robusta”, explica Ellebedy. “Si las comparas con la vacuna contra la influenza, por ejemplo, la respuesta es al menos 10 veces mayor”. El intrigante descubrimiento de la inmunidad híbrida en los últimos meses llevó a los científicos a analizar diferentes regímenes de vacunas contra el covid-19 para ver si mezclar y combinar varias inyecciones puede provocar una respuesta inmunológica igualmente poderosa.

Nussenzweig señala que los primeros datos concretos sobre esto comenzarán a surgir más adelante en 2022 y podrían ayudarnos a comprender cómo usar mejor las vacunas y las inyecciones de refuerzo contra otros virus, desde la influenza hasta el VIH. “Vamos a tener una gran cantidad de datos clínicos e inmunológicos que nos informarán sobre las mejores prácticas”, dice.

“Por ejemplo, ¿si le damos una vacuna de refuerzo a las personas que no fueron infectadas, se fortalecen sus células B de memoria además de los anticuerpos que ya están circulando? ¿podrán esas personas manejar mejor una infección posterior de covid-19?”. Wherry predice que la creciente comprensión de las células B en general, a través del covid-19 también podría generar beneficios en el ámbito de la inmunoterapia contra el cáncer.

Explica que ahora sabemos que las células B producen anticuerpos contra ciertas partes en los tumores, de la misma manera que lo hacen contra un virus. Las células B también trabajan en conjunto con otros actores del sistema inmunitario, como las células T y las células dendríticas, para crear un entorno beneficioso para atacar ese tumor, y uno de los objetivos de las futuras inmunoterapias es estimular la interacción entre estas células.

“Esa pequeña interacción de tres células está asociada con un mejor resultado para todas las terapias contra el cáncer”, señala. “Cada vez que sucede eso, la respuesta es mejor”. Saber cuál es la mejor manera de activar nuestro sistema inmunitario también jugará un papel muy importante para permitir que los sistemas de atención médica respondan rápidamente y reduzcan la mortalidad cuando ocurra la próxima pandemia, algo que la mayoría de los científicos creen que es inevitable.

“Habrá una próxima vez”, dice Nussenzweig. “Surgieron tres virus SARS en los últimos 20 años y causaron grandes problemas. No sabemos qué ocurrirá la próxima vez, así que tenemos que estar preparados”.

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