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Avance local contra un tumor de la hipófisis inmune a las drogas
Los científicos develaron el mecanismo que lo hace resistente a los fármacos
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En dos de cada diez personas con prolactinoma , un tumor que aparece en la hipófisis, éste se vuelve resistente a cualquier droga y la única solución es extirparlo quirúrgicamente.
Sin embargo, investigadores argentinos descubrieron un nuevo blanco para tratarlo: la dopamina, un neurotransmisor responsable de controlar la secreción anormal de prolactina, pero que además es un regulador del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que entre otras funciones alimenta al tumor en crecimiento. Hasta ahora se desconocía esta relación.
Lo que el equipo del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme-Conicet) logró explicar es por qué entre un 10 y un 20% de los prolactinomas diagnosticados se vuelve muy agresivo y resistente a los tratamientos con fármacos que se utilizan para revertirlos en la hipófisis, la glándula que desde la base del cerebro controla gran parte de la producción hormonal del organismo.
En el estudio, cuyos resultados fueron aceptados para su publicación en la revista Endocrinology, los investigadores del Ibyme-Conicet identificaron un aumento en el nivel de VEGF en ratonas modificadas genéticamente para desarrollar el tumor resistente.
“Se sabe que lo que hace achicar el tumor son los receptores dopaminérgicos o D2R, que son los responsables de recibir en las células la «señal» de la dopamina que se suministra a los pacientes a través de las drogas. Cuando tienen un bajo nivel de receptores dopaminérgicos, los prolactinomas se vuelven invasivos y es por esto que para extirparlos hay que recurrir a la cirugía”, explicó a LA NACION la doctora Damasia Becú de Villalobos, investigadora principal del Conicet y autora principal del trabajo.
El problema, señaló, es que cuando quedan restos tumorales, el prolactinoma puede volver a desarrollarse.
Una réplica exacta
Para poder llevar adelante el estudio, el equipo dirigido por Becú e integrado por los doctores Graciela Díaz de Torga y Alberto Baldi, y los becarios del Conicet Carolina Cristina y Adrián Góngora replicó el cuadro clínico que se da en los pacientes en ratonas modificadas genéticamente por los doctores Marcelo Rubinstein, del Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología (Ingebi), y Malcom Low, de la Oregon Health and Science University, de la ciudad estadounidense de Portland.
“Generamos en los animales prolactinomas sin receptores dopaminérgicos –sintetizó la doctora Becú–. Al no «ver» la señal de la dopamina, la hipófisis de las ratonas se agrandó en seis meses hasta 60 veces su tamaño original.”
Cuando se da en seres humanos, ese crecimiento hipofisario anormal causa de manera progresiva molestias en la visión, y eso es lo que empuja a los pacientes a realizar una consulta médica. Los más afectados son los hombres, que se ocupan del problema más tardíamente.
Sin embargo, la incidencia del prolactinoma es mayor entre las mujeres menores de 40 años. A las afectadas se les retira la menstruación (amenorrea) y comienzan a producir leche en las mamas sin estar embarazadas (galactorrea). Esto ocurre precisamente porque el tumor aumenta la producción de prolactina, la hormona que induce la producción de leche durante la lactancia.
“Quisimos estudiar qué otra sustancia estaba alterada, porque sabíamos que con dopamina no se podía revertir la agresividad del tumor resistente”, dijo la doctora Becú.
La dopamina es un neurotransmisor que influye en la conducta, la locomoción, la ingestión y hasta en la regulación del crecimiento, como en 2002 lo demostró el mismo equipo del Ibyme-Conicet.
Más de 400
Los doctores Rubinstein y Low anularon genéticamente los D2R en más de 400 roedores hembras. Ocho meses después, todas las ratonas desarrollaron tumores en la hipófisis de manera espontánea y, como estaba previsto, con resistencia a las drogas dopaminérgicas.
“Observamos que esos tumores tenían un aporte sanguíneo que los hacía crecer y que había un aumento del factor de crecimiento del endotelio vascular. Esto sucede en muchos tumores de otros tejidos, pero éste es el primer indicio de que en el prolactinoma está controlado por los receptores dopaminérgicos”, comentó la autora principal del estudio.
Sorteada con éxito esta etapa de la investigación, el próximo paso de los científicos será demostrar que la proteína en cuestión influye también sobre el crecimiento del prolactinoma humano agresivo.
Para ello utilizarán muestras de pacientes con tumores resistentes a la dopamina, un trabajo que van a iniciar en colaboración con médicos del hospital Durand.
“El próximo paso será estudiar la actividad del VEGF en seres humanos y si comprobamos que también está aumentado como en las ratonas, pasaremos nuevamente a ellas con nuevas terapias génicas para comprobar si permiten bajar el nivel de VEGF y reducir la irrigación del tumor que lo hace crecer”, concluyó Becú.
