Ensayos. Cómo actúan las drogas que se están investigando contra el coronavirus
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LA NACIONNora Bär
En medio del temor, las inquietantes advertencias de la OMS, las imágenes de salas de terapia intensiva sobrepasadas y el huracán de publicaciones (que ya superan las 20.000 sobre la pandemia del nuevo coronavirus), se alzan voces que prometen curas que van desde sustancias experimentales hasta cócteles de vitaminas. Están en marcha un centenar y medio de estudios clínicos para ensayar moléculas que mitiguen los casos graves de Covid-19, pero ya hay algo seguro: ninguna de las drogas que se están probando será la panacea. Es más, aunque su uso compasivo esté justificado en un escenario de falta de recursos terapéuticos, los especialistas afirman que es fundamental no caer en la tentación de automedicarse para prevenir la infección porque el remedio puede ser peor que la enfermedad.
Entre los múltiples ensayos en todo el planeta, sobresale el que acaba de lanzar la Organización Mundial de la Salud y del que participará la Argentina: "Solidarity", un esfuerzo sin precedente para explorar si fármacos ya conocidos pueden servir para tratar la infección. El estudio incluirá a miles de pacientes en docenas de países, y explorará los efectos de un "combo" de antivirales utilizado contra el VIH (lopinavir+ritonavir, formulados en una sola pastilla), un antiguo tratamiento contra la malaria (cloroquina/hidroxicloroquina), y un nuevo antiviral que el año pasado se usó con resultados esperanzadores contra el Ébola (remdesivir).
"Ante un virus nuevo como éste, lo que se hace en general es recurrir a antivirales ya utilizados en otros casos hasta que se puedan desarrollar drogas más específicas –explica Diego Flichman, profesor adjunto de la cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA–. Se están estudiando dos que se emplean contra el HIV, aunque se trata de virus que no tienen nada que ver entre sí. Pero como no son medicamentos específicos, se necesitan concentraciones muy altas para que tengan algún efecto. Sería como utilizar una llave que no entra exactamente en la cerradura. Algún efecto pueden tener, pero es subóptimo, y hay que recordar que todos los antivirales tienen toxicidad".
Según Lucía Cavallaro, titular de la misma cátedra y presidenta de la Sociedad de Virología, "la experiencia del VIH nos enseñó que con los virus nunca conviene hacer monoterapia, porque la población viral es heterogénea. La idea siempre es aplicar una terapia combinada, que permita dosis más reducidas de cada uno, y por lo tanto, menos toxicidad, y menos probabilidad de persistencia".
Ensayos controvertidos
Uno de los brazos del estudio analizará esta combinación con un interferón beta. "Ante cualquier infección, el organismo sintetiza moléculas inmunomoduladoras (citoquinas e interferones) –destaca Flichman–. Los interferones actúan contra todo lo que sea ‘extraño’, pero tienen el riesgo de generar una respuesta inmune exacerbada. Es como darle un plus al sistema inmunológico". Cabe mencionar que hace unos días se difundió ampliamente por las redes sociales la llegada de un avión a Italia con grandes cantidades de interferón enviado por Cuba, pero ningún reporte científico informó efectos benéficos comprobados.
La cloroquina y la hidroxicloroquina (más moderna y con menos efectos adversos) se usan desde hace mucho. Son inhibidoras de un mecanismo celular llamado "autofagia": es la forma que tienen las células de reciclar lo que ya no les sirve para obtener nuevos suministros. "Los virus muchas veces usufructuan de ese mecanismo en su beneficio –afirma Flichman–, y está descripto que este coronavirus induce la autofagia para favorecer su replicación. Entonces, si usamos un medicamento que la inhibe, indirectamente también impedimos su replicación".
En el sitio The Conversation, la bioquímica Katherine Seley-Radtke cuenta que ambas drogas se usan para prevenir la malaria. La cloroquina fue desarrollada originalmente en 1934 por Bayer y utilizada en la Segunda Guerra Mundial. Y, aunque no fueron aprobadas para ese uso, en la actualidad también se indican para tratar la artritis reumatoidea y el lupus. Después del brote de MERS en 2012 (también causado por un coronavirus), se analizaron miles de moléculas para identificar alguna que pudiera bloquear la infección. Varias mostraron indicios prometedores (entre ellas, la cloroquina), pero finalmente no mostró suficiente actividad.
"Estos compuestos inerrumpen el ingreso de los virus a la célula elevando el pH de la superficie celular, impidiendo de ese modo que puedan liberar el genoma en el interior y se repliqiuen", dice Cavallaro.
Un ensayo reciente realizado en Marsella probó la hidroxicloroquina en combinación con un antibiótico, la azitromicina. Lo condujo el virólogo francés Didier Raoult, asesor de Emmanuel Macron, que llegó a proclamar que era "inmoral" no usar esta fórmula. Pero además de que la publicación fue meteórica (se terminó el 16 de marzo, se subió a Internet el 17 y se publicó el 20), el diseño del estudio fue muy discutido por el pequeño número de pacientes que intervinieron y cómo se habían seleccionado, y por cómo se habían tratado los datos.
La tercera línea de investigación del studio de la OMS se hará con el remdesivir, desarrollado por el laboratorio Gilead, que pareciera ser efectivo en la prevención de infecciones virales. Este mes, la compañía lanzó ensayos de fase III con esta droga en centros médicos de Asia.
Diferentes enfoques
Una estrategia diferente están encarando los hospitales neoyorquinos: utilizar la sangre de personas recuperadas de Covid-19 como un posible antídoto contra la enfermedad. "Los investigadores esperan que ese enfoque centenario de infundir la sangre con altos niveles de anticuerpos de los que sobrevivieron a la infección podría ayudar a evitar la situación que se dio en Italia", escribe Deborah Blum, en Nature.
¿Que estas drogas estén en estudio significa que pueden tomarse preventivamente? Los especialistas son terminantes: absolutamente, no. Todavía no fueron bien evaluadas y además pueden tener efectos adversos muy serios. En los Estados Unidos, un hombre murió y su esposa se encuentra en estado crítico después de haber ingerido fosfato de cloroquina, que también se emplea para limpiar peceras.
En un reciente editorial del Journal of the American Medical Association (JAMA) sobre los tratamientos compasivos, André Kalil, de la División de Enfermedades Infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Nebraska, Estados Unidos, hace notar que durante el brote de Ébola de 2014, cerca de 3000 individuos desarrollaron la enfermedad y se probaron muchas terapias (incluyendo la cloroquina y la hidroxicloroquina) con el objetivo de determinar cuál de ellas protegía a las peronas. Al final, ninguna fue efectiva ni segura.
"Hay que ser más cuidadosos con el optimismo exagerado y esperar que haya estudios rigurosos. Incluso si se encontrara una fórmula útil, requerirá una aplicación muy personalizada", afirma Cavallaro.
Aunque necesitará tiempo para concretarse, tal vez la noticia más alentadora sea la que llega desde la investigación básica. Científicos chinos y alemanes acaban de publicar en Science que lograron cristalizar la principal proteasa (una enzima que rompe los enlaces de las proteínas) del nuevo coronavirus, lo que permitirá diseñar fármacos específicos con más probabilidades de éxito.
"Obtuvieron la estructura cristalina de una enzima del coronavirus que hidroliza una proteína más grande y la desarma en varios pedazos –explica Alberto Iglesias, investigador del Conicet en el Instituto de Agrobiotecnología del Litoral–. Derivadas de esa hidrólisis, hay dos enzimas que replican la información genética del virus. O sea que determinan la replicación viral".
Y más adelante agrega. "Esta determinación cristalográfica es importante porque esta proteasa actúa en una secuencia de aminoácidos (ladrillos de las proteínas) que es bastante específica de estos virus y no se encuentra en las células humanas. Es un blanco perfecto y ya se están desarrollando inhibidores específicos para bloquearlo".
