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Cáncer de páncreas: un fármaco innovador tarde o temprano deja de funcionar y los investigadores buscan responder por qué
Los investigadores se preguntan por qué los pacientes, como el exsenador Ben Sasse, desarrollan inevitablemente resistencia al fármaco daraxonrasib
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NUEVA YORK.– A fines de septiembre, el exsenador de Nebraska Ben Sasse anunció que su cáncer de páncreas en estadio 4 había desarrollado resistencia a un tratamiento de vanguardia. Los especialistas en cáncer no se sorprendieron: casi todos los pacientes con cáncer de páncreas que toman ese fármaco, llamado daraxonrasib, desarrollan resistencia con el tiempo, señaló Andrew Aguirre, especialista en cáncer de páncreas del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston.
El fármaco, que fue aprobado en agosto, entusiasmó a los pacientes y a los médicos al duplicar el tiempo de supervivencia media de los pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Y, sin embargo, al igual que otros medicamentos dirigidos contra el cáncer, no es una cura: incluso para los pacientes en los que el tratamiento es eficaz, puede dejar de funcionar de repente después de unos siete meses.
Pero ahora los investigadores están encontrando formas en las que se genera la resistencia con la esperanza de prolongar aún más la vida. Se están enfocando en las grandes preguntas: ¿por qué el cáncer de páncreas dejaría de responder al daraxonrasib? ¿Y cómo se desarrolla siquiera la resistencia? Al fin y al cabo, el fármaco estrangula una proteína que las células cancerosas necesitan para sobrevivir. Entonces, ¿cómo escapan las células y continúan creciendo?
Tienen algunas pistas.
Algunas surgieron de un estudio preliminar presentado en la Conferencia sobre Cáncer de Páncreas de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, en San Diego, por Andrew Aguirre, investigador principal del trabajo.
El estudio implicó un esfuerzo inusual de tres grupos: Break Through Cancer, una organización sin fines de lucro que reúne a investigadores para abordar problemas difíciles en el tratamiento del cáncer; la Fundación Lustgarten, que apoya la investigación sobre el cáncer de páncreas, y Revolution Medicines, fabricante del daraxonrasib.
Aunque desarrollar resistencia es común en todos los tipos de tratamientos contra el cáncer —razón por la cual los pacientes pueden tener que probar una terapia tras otra—, cada tipo de resistencia es diferente. Para averiguar cómo surgía esta resistencia en particular, investigadores de destacados centros médicos reclutaron a 66 pacientes con cáncer de páncreas avanzado que ya estaban inscriptos en un estudio en fase inicial del fármaco. Luego les pidieron que se realizaran biopsias de sus tumores para contribuir a la investigación.
En cada participante se realizó una biopsia antes de comenzar el tratamiento, otra unas dos semanas después y una tercera cuando el medicamento dejó de funcionar.
Lo primero que observaron los investigadores fue que el daraxonrasib estaba destruyendo células cancerosas tan rápidamente que, dos semanas después de iniciado el tratamiento, su número se había reducido a la mitad.
Pero, indicó Andrew Aguirre, la clave estaba en las células restantes: “¿Qué tienen de diferente las células tumorales que siguen ahí?”.
En muchos casos, las células cancerosas restantes se veían diferentes. Antes del tratamiento, se observaban agresivas: mal formadas y sumamente anormales. Dos semanas después, las células que sobrevivieron seguían siendo cancerosas, pero a menudo parecían más similares a células que responden a la quimioterapia, expresó Mark Goldsmith, presidente y director ejecutivo de Revolution Medicines.
Eso, señaló, indicó que el daraxonrasib podría funcionar mejor si los pacientes lo tomaran junto con quimioterapia, un hallazgo importante.
Los investigadores también obtuvieron indicios a partir de un estudio reciente de sangre que incluyó a 44 pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Examinaron muestras obtenidas antes del tratamiento con daraxonrasib y después de que los tumores desarrollaran resistencia al fármaco.
La sangre puede contener fragmentos de ADN liberados por las células cancerosas. Esos fragmentos no son tan útiles como una biopsia, pero resultaron informativos. Revelaron que más de la mitad de los cánceres eludieron el daraxonrasib inundando sus células con cantidades abundantes de la proteína KRAS, el objetivo sobre el cual actúa el medicamento.
Los investigadores, agregó Mark Goldsmith, ahora están observando el mismo fenómeno en biopsias de pacientes que recayeron.
Eso, señaló, indica que KRAS es tan importante para esas células cancerosas que encontrarán formas de obtenerla incluso cuando el daraxonrasib esté presente. Y, añadió, eso plantea la pregunta de si los pacientes deberían recibir dos o más inhibidores de KRAS para que funcionen en conjunto. Actualmente hay más de 90 inhibidores de KRAS en ensayos clínicos.
Por qué un subconjunto de otros pacientes desarrolla resistencia sigue siendo un misterio. “Puede haber cambios no genéticos, por ejemplo, en las células cancerosas o en las células que rodean al tumor, que les permiten empezar a crecer”, sostuvo Andrew Aguirre.
Tyler Jacks, presidente de Break Through Cancer y director fundador del Instituto Koch para la Investigación Oncológica Integral del MIT, dijo que la investigación recibió una nueva ronda de financiación, esta vez para estudiar cómo responden los tumores al daraxonrasib en combinación con otras terapias.
“Todos creemos que el daraxonrasib y otros inhibidores de KRAS son pasos iniciales importantes”, afirmó Tyler Jacks. De cara al futuro, manifestó que confía en que el trabajo —hacer ciencia en los pacientes, como él lo llama— conducirá “algún día a curas”.
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