CAR-T, la terapia experimental contra el cáncer que ha logrado prolongar la vida de pacientes que no tenían otras alternativas

En 1996, con 49 años, mujer y cuatro hijos, Doug Olson recibió una mala noticia. Su médico en el Hospital de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos), David Porter, le dijo que tenía leucemia linfática crónica, un tipo de cáncer de la sangre. La enfermedad progresa lentamente, por lo que al principio solo fue necesario vigilarla, pero seis años después del diagnóstico tuvo que recibir quimioterapia para detener su avance. Eso le permitió vivir bien durante cinco años más, pero la siguiente ronda de quimioterapia no fue tan efectiva y solo le dio tres años más. En 2009, 13 años después del primer diagnóstico, las células tumorales volvieron a ser una amenaza existencial y tuvo que plantearse más opciones. Una de ellas era el trasplante de médula ósea, pero no encontraban un donante adecuado y Porter le ofreció una alternativa: podía incorporarse a un ensayo clínico a punto de comenzar. Olson, médico de profesión, leyó el protocolo del experimento y pensó que podría funcionar.

El tratamiento experimental era un nuevo tipo de inmunoterapia contra el cáncer. El principio de estas terapias consiste en combatir la habilidad del cáncer para evitar que las células de nuestro sistema inmune las identifiquen como una amenaza y las destruyan. La técnica, conocida como CAR-T (células T con receptores quiméricos para antígenos), consiste en extraer sangre de los pacientes, seleccionar los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos que defienden al organismo ante todo tipo de ataques, y rediseñarlos en un laboratorio mediante ingeniería genética para que reconozcan a las células tumorales y las aniquilen. Al principio, Olson no sintió nada, pero dos semanas después empezó a encontrarse mal, con síntomas de una gripe intensa. Aquello era la señal de que la cura había comenzado. Ahora, más de una década después, la leucemia que desapareció entonces sigue en remisión.

Los oncólogos son muy reticentes a hablar de cura cuando se trata de cáncer. Sin embargo, en una rueda de prensa para presentar los datos de 10 años de seguimiento a dos pacientes tratados de leucemia con CAR-T ―uno de ellos Olson―, Carl June, el inmunólogo de la Universidad de Pensilvania responsable de aquel ensayo histórico, la utilizó varias veces. “Basándonos en estos resultados, podemos decir que las CAR-T pueden curar a pacientes; 10 años después no se han podido encontrar células de leucemia en su sangre”, ha señalado. Joseph Melenhorst, investigador de la Universidad de Pensilvania y otro de los autores de este estudio de seguimiento que se publica en la revista Nature hoy, ha explicado que 10 años después de inyectárselos a los pacientes, los linfocitos modificados se han seguido reproduciendo y mantienen su capacidad para matar células cancerosas.

La terapia con CAR-T es una de las más prometedoras de los últimos años para tumores líquidos y ha logrado prolongar la vida de muchos pacientes que no tenían alternativas. El Hospital Clínic de Barcelona presentó en diciembre el resultado de esta terapia en 30 pacientes con mieloma múltiple. De ellos, 18 mostraron una remisión completa de la enfermedad. Carlos Fernández de Larrea, uno de los responsables de aquel ensayo, aclaraba entonces que una remisión completa no significa curación y sobre los resultados publicados hoy matiza que una duración de los resultados de 10 años “es algo excepcional”. No obstante, señala el interés de este trabajo por seguir durante una década lo que ha sucedido con esas células y “aprender para que esto se pueda lograr en más pacientes”.

En las dos personas estudiadas desde 2010, las células modificadas genéticamente se siguieron reproduciendo y mantuvieron la capacidad de controlar la leucemia. En la mayor parte de los casos, las CAR-T pierden presencia en la sangre con el tiempo o los tumores experimentan mutaciones que les permiten escapar también de estas células quiméricas. En los casos presentados en Nature se observó un fenómeno que sorprendió a los investigadores. A la labor de los linfocitos CD8, unos asesinos cruciales al inicio del tratamiento para destruir las células tumorales, se unió después la labor de otros linfocitos, los CD4, que tienen una función más de control, y que pudieron ser útiles para controlar la expansión de la enfermedad. “Esto ha pasado de una forma aleatoria, pero ojalá pudiésemos diseñar alguna estrategia molecular para que todos los CAR-T fuesen así”, apunta Fernández de Larrea.

Efectos secundarios

Las terapias con CAR-T son por ahora una opción para pacientes que se han quedado sin ellas. En tumores como las leucemias o los linfomas, la quimioterapia o algunas inmunoterapias de primera línea ofrecen un tiempo valioso, como le sucedió a Doug Olson. Sobre la nueva terapia, Porter cuenta que “funciona muy bien en los pacientes en los que funciona, pero la mayor decepción es que no funciona para todo el mundo”.

“Este estudio nos está empezando a enseñar cómo y por qué funciona y nos puede ayudar a hacerlo funcionar en más gente”, añade. En cualquier caso, recordando las expectativas con las que empezó aquel primer ensayo en 2010, la realidad las ha superado ampliamente. “En aquel momento no creía que iba a ser una terapia curativa, pensaba que las células podrían aguantar un mes o dos, así que verlas ahí 10 años después es una sorpresa realmente agradable”, afirma. “Con esta terapia ha pasado lo contrario que con la mayoría, acabó funcionando mejor en los humanos que en los ratones que se utilizaron para las pruebas previas”, concluye.

Como el resto de los tratamientos contra el cáncer, los CAR-T tienen efectos secundarios que es necesario controlar. Los síntomas que experimentó Olson, parecidos a los de una gripe, están relacionados con la liberación de citoquinas que produce la activación del sistema inmune. Cuando ese proceso se descontrola, como sucede en algunos enfermos de Covid, la respuesta inmune puede convertirse en una amenaza para el paciente. Para controlar esta reacción se emplean fármacos como el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que también evita complicaciones en las infecciones graves de coronavirus. Los efectos neurológicos también suponen un riesgo y por eso estas terapias se deben aplicar en hospitales especializados. Y por último, como ha apuntado Carl June, existe un seguimiento a quienes reciben CAR-T que se prolongará durante 15 años para asegurarse de que la edición genética aplicada a los linfocitos no tiene efectos indeseados en los pacientes.

El margen de mejora y las promesas de esta nueva inmunoterapia son amplios, pero la historia de los dos pacientes que se ha presentado en Nature transmite esperanza. Aún hay retos como la reducción del costo de estos tratamientos, que puede rondar los 300.000 euros por paciente en los aprobados comercialmente. Las alternativas públicas, como la desarrollada por el Hospital Clínic de Barcelona, no llegan a los 90.000 euros, una cantidad que tampoco es desdeñable. Los expertos confían en que, como ha sucedido con muchos otros fármacos, la industrialización del proceso reduzca su precio.

Por último, también se intenta ya avanzar más allá de los tumores líquidos. Las características de tipos de cáncer como el de colon o el de pulmón, en los que las células cancerosas están integradas con las sanas, hacen más difícil diseñar un ataque dirigido como el que realizan los CAR-T. Sin embargo, la historia de la lucha contra el cáncer, en la que los primeros tratamientos también comenzaron con los tumores de la sangre y después llegaron a los sólidos, es una invitación al optimismo.