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WASHINGTON.- Se suponía que Ozempic era una historia sobre el intestino. Luego, Allison Shapiro observó las imágenes cerebrales.
Como profesora adjunta en la Universidad de Colorado Anschutz, formó parte de un equipo que estudiaba a 13 adolescentes y mujeres jóvenes con un trastorno hormonal que afecta a los ovarios, a quienes se les administraron fármacos GLP-1. Como parte de las pruebas para catalogar el efecto de la medicación en sus cuerpos, Shapiro tomó imágenes cerebrales antes y después.
Se sorprendió al encontrar cambios significativos.
En solo unos meses, las conexiones cerebrales en la red de prominencia, que ayuda a dirigir la atención, se multiplicaron.
“No esperábamos ver este efecto y realmente no sabemos qué significa”, dijo Shapiro.
Ozempic y otros fármacos GLP-1 se entendieron al principio como un avance metabólico: medicamentos que actúan como hormonas para controlar el hambre, el azúcar en sangre y el peso. Pero a medida que los investigadores profundizan en cómo funcionan estos fármacos, la evidencia temprana sugiere que los GLP-1 también podrían estar remodelando partes del cerebro.
Decenas de millones de personas toman actualmente estos medicamentos en todo el mundo, lo que transformó lo que empezó como un tratamiento para la obesidad y la diabetes en lo que podría ser el mayor experimento no planificado de la neurociencia moderna.
Los científicos estudian los fármacos GLP-1 —medicamentos que imitan las hormonas involucradas en el apetito, el azúcar en sangre y la digestión— para ver cómo afectan no solo al comportamiento alimentario, sino también a la adicción, la cognición, la neurodegeneración e incluso la motivación y el placer. La categoría incluye fármacos para la diabetes más antiguos que los investigadores estudiaron durante décadas; medicamentos más nuevos como Ozempic y Wegovy, que contienen semaglutida; y Mounjaro y Zepbound, que contienen tirzepatida, un compuesto más reciente que actúa tanto sobre el GLP-1 como sobre una segunda hormona metabólica conocida como GIP, una distinción que algunos científicos creen que puede ser importante a nivel neurológico.
La investigación emergente sobre los GLP-1 es parte de un cambio científico más amplio que se aleja de tratar la salud cerebral y física como dominios separados. Cada vez más, los investigadores los ven como elementos estrechamente entrelazados.
El ejercicio se asocia con una cognición más aguda, una memoria más fuerte y una mejor función ejecutiva a lo largo de la vida, probablemente porque mejora la activación y la plasticidad neuronal: la capacidad del cerebro para adaptarse y reorganizarse. La dieta ejerce su propia influencia; comer alimentos equilibrados y ricos en nutrientes se relaciona con un mayor volumen de materia gris y un mejor bienestar mental.
Pero no todos los efectos mentales reportados de los fármacos GLP-1 fueron positivos. En las redes sociales y en consultorios médicos, algunos usuarios reportaron un tipo de niebla mental y otros algo más amplio y difícil de definir: un extraño aplanamiento emocional. Las personas describen menos placer, menos motivación, un interés disminuido en los pasatiempos e incluso una reducción del deseo sexual.
Esos relatos empiezan a plantear preguntas más profundas sobre qué es exactamente lo que están cambiando estos fármacos. Si los GLP-1 alteran los sistemas cerebrales involucrados en la recompensa, el deseo y la motivación, se preguntan los investigadores, ¿dónde está la línea entre calmar los impulsos destructivos de una persona y remodelar la personalidad misma?
Las hormonas y los receptores a los que se dirigen los fármacos GLP-1 forman una vasta red de comunicación que se extiende mucho más allá del estómago. Activado naturalmente después de comer, el sistema ayuda a regular el hambre, el azúcar en sangre y la digestión, pero sus receptores también están dispersos por todo el cuerpo, incluso en el corazón y en las profundidades del cerebro.
Los científicos todavía están en las primeras etapas de la investigación sobre cómo los fármacos GLP-1 afectan a las redes neuronales. Debido a que los medicamentos son moléculas relativamente grandes, los investigadores aún no saben con certeza cuánto pueden cruzar la barrera hematoencefálica, una membrana protectora que separa el cerebro del torrente sanguíneo.
Esa incertidumbre plantea una pregunta mayor: ¿actúan los fármacos directamente sobre el cerebro o remodelan el sistema nervioso de forma más indirecta al reducir la inflamación, mejorar el metabolismo y aliviar el estrés en el cuerpo?
Los investigadores sospechan que ambas cosas pueden ser ciertas. Algunos estudios sugieren que los fármacos ayudan a reducir la inflamación que puede dañar las neuronas con el tiempo, mientras que otras investigaciones indican que los medicamentos pueden ayudar a las células cerebrales a sobrevivir y funcionar de manera más eficiente.
Una teoría principal es que los fármacos GLP-1 pueden reducir la inflamación en el cerebro. Los investigadores creen que los medicamentos podrían calmar las células inmunitarias hiperactivas que, cuando se activan repetidamente, pueden contribuir al daño y a la degeneración cognitiva con el tiempo. Otros científicos sospechan que los fármacos podrían actuar más directamente sobre las células cerebrales, ayudándolas a funcionar mejor y a resistir el estrés. Ambos efectos pueden estar ocurriendo al mismo tiempo.
Los investigadores también estudian si este proceso se origina en el intestino en lugar del cerebro. Las hormonas GLP-1 naturales se comunican con el cerebro a través del nervio vago, la vía de señalización que conecta el sistema digestivo con el tronco encefálico y que regula las sensaciones de hambre y saciedad. Los científicos creen que estos mismos circuitos intestino-cerebro también pueden influir en el estado de ánimo, el deseo y la cognición.
Mucho antes de que Oprah Winfrey y los influencers ayudaran a popularizar estos fármacos, el médico científico Lorenzo Leggio ya los estudiaba como posible tratamiento para la adicción.
Después de ver un estudio de 2013 en Suecia que mostraba que los roedores a los que se les administraba un medicamento similar al GLP-1 consumían menos alcohol, Leggio replicó los hallazgos y continuó investigando.
Leggio y su equipo construyeron un bar simulado donde los participantes están expuestos a señales relacionadas con el alcohol —olores, vistas y otros estímulos— mientras se miden sus respuestas en tiempo real. También participan en entornos de realidad virtual, incluida una simulación de cafetería en la que deben elegir alimentos, lo que permite estudiar cómo cambian el deseo y la toma de decisiones bajo el efecto de los fármacos.
Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que la adicción se asocia con la hiperactividad en los circuitos cerebrales vinculados a la recompensa y el deseo. Sospechan que los fármacos GLP-1 pueden amortiguar los sistemas de recompensa impulsados por la dopamina, lo que podría reducir esos impulsos. También investigan si afectan a la amígdala, clave en la regulación del miedo, el estrés y las emociones.
Eli Lilly lanzó un gran ensayo clínico para evaluar si la tirzepatida puede ayudar a tratar el trastorno por consumo de alcohol. También se están realizando estudios sobre nicotina, opioides, cocaína, juego compulsivo y atracones.
“Son tiempos muy emocionantes, pero no entendemos completamente cómo funciona”, dijo Leggio.
Muchos pacientes describen una reducción del “ruido alimentario”, esa atracción constante hacia la comida. Pero los mismos mecanismos que frenan impulsos destructivos también podrían suprimir deseos saludables.
“Si lo pensás desde la supervivencia, comportamientos básicos como comer y el sexo podrían verse afectados”, dijo. Aun así, las autoridades sanitarias no concluyeron que este sea un problema generalizado.
El final de 2025 trajo un gran revés para una de las esperanzas más ambiciosas en torno a los fármacos GLP-1. Tras años de especulaciones de que los GLP-1 podrían ayudar a ralentizar la enfermedad de Alzheimer, Novo Nordisk anunció el año pasado que su gran ensayo clínico de fase 3 no logró demostrar que la medicación ralentizara significativamente el deterioro cognitivo y funcional en los pacientes.
El estudio fue grande, rigurosamente diseñado y ampliamente visto como una prueba seria de si los fármacos GLP-1 podían alterar el curso de una de las enfermedades más devastadoras del envejecimiento. Para muchos investigadores, los resultados parecieron cerrar la puerta a una de las mayores ambiciones en torno al fármaco.
Pero en lo profundo de los datos había indicios de esperanza.
Aaron Burstein, un científico de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation que no participó en el ensayo de Novo Nordisk, notó cambios sutiles en los biomarcadores encontrados en el líquido cefalorraquídeo, incluidos los asociados con la neuroinflamación y la neurodegeneración. Los cambios fueron modestos, aproximadamente un 10%, pero suficientes para llamar la atención de los investigadores.
Los hallazgos encajan en un cambio más amplio que ya está en marcha en la investigación del Alzheimer: un reconocimiento creciente de que el tratamiento eficaz puede requerir mirar más allá de la acumulación de proteínas amiloides y tau, que dominaron el campo durante décadas.
Estudios anteriores de imágenes cerebrales también sugerían que los fármacos GLP-1 podrían ralentizar la pérdida de volumen cerebral en regiones que incluyen los lóbulos frontal, temporal y parietal, áreas involucradas en la planificación, la memoria, la emoción y la integración sensorial.
Ahora, algunos investigadores empiezan a preguntarse si los fármacos aún pueden ejercer efectos biológicos significativos, pero simplemente se administraron demasiado tarde para producir una mejora clínica clara. Cada vez más, los científicos consideran si los fármacos GLP-1 podrían resultar más útiles antes, tal vez no como tratamientos para el Alzheimer establecido, sino como una forma de retrasar o prevenir la enfermedad.
Ted Dawson, profesor de enfermedades neurodegenerativas en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, dijo que un razonamiento similar se aplica a la investigación sobre la enfermedad de Parkinson. Hace casi una década, los estudios en animales indicaron que los GLP-1 podrían ayudar con el Parkinson, pero un ensayo clínico reciente no mostró ningún impacto general.
Sin embargo, cree que es posible que los investigadores subestimaran la dosis y señaló que se habló de probar una más alta en pacientes más jóvenes.
A medida que creció la evidencia de que la inflamación, el metabolismo y la salud mental pueden estar mucho más conectados de lo que los científicos creían alguna vez, los investigadores se sintieron intrigados por los pacientes que dicen que los fármacos GLP-1 parecen aliviar la ansiedad, el pensamiento compulsivo y la angustia emocional.
Daniel Drucker, investigador de la Universidad de Toronto y pionero en fármacos GLP-1 que recibe financiación de varios fabricantes de medicamentos, dijo que los investigadores estudian los medicamentos en una variedad de condiciones psiquiátricas y neurológicas, aunque ninguna está aprobada para ellas.
“Tenemos tantos informes anecdóticos: fueron tratados por azúcar en sangre y luego se sintieron mucho más felices. O tomaron una dosis del fármaco y su niebla mental desapareció”, dijo.
Los primeros estudios en animales y la investigación observacional en humanos insinuaron posibles efectos antidepresivos y ansiolíticos, aunque los científicos advierten que la evidencia sigue siendo preliminar.
También hay un interés creciente en la esquizofrenia. La atención inicial se centró en gran medida en cómo muchos medicamentos antipsicóticos causan un aumento de peso severo y disfunción metabólica, lo que hace que los fármacos GLP-1 sean potencialmente útiles para controlar estos efectos secundarios. Pero los investigadores comenzaron a preguntarse si los fármacos podrían afectar a la esquizofrenia más directamente al reducir la inflamación y cambiar la forma en que se comunica el cerebro.
Y a medida que millones de personas siguen reportando niebla mental, ansiedad, depresión y problemas cognitivos mucho después de recuperarse de la infección por Covid-19, los investigadores sospechan que la inflamación persistente puede desempeñar un papel. Actualmente se llevan a cabo grandes ensayos clínicos para probar si fármacos como la tirzepatida pueden aliviar esos síntomas.
Algunas de las primeras pistas de que los fármacos GLP-1 podrían remodelar el cerebro surgieron casi por accidente, a través de la investigación sobre un trastorno hormonal que afecta a una de cada diez mujeres estadounidenses. Conocido anteriormente como SOP y ahora llamado cada vez más síndrome ovárico metabólico poliendocrino, o SOMP, el complejo trastorno endocrinológico puede provocar disfunción hormonal, anomalías metabólicas y crecimiento anormal de tejidos que pueden afectar la fertilidad.
En la Universidad de Colorado Anschutz, la endocrinóloga pediátrica Melanie Cree estudiaba si los fármacos podían ayudar a los adolescentes con la afección reduciendo el exceso de peso y estabilizando el azúcar en sangre. A medida que avanzaba el ensayo de Cree, su colega Shapiro comenzó a escanear los cerebros de los participantes, buscando cambios neurológicos que pudieran acompañar a los metabólicos.
Lo que encontró señaló a los investigadores hacia una posibilidad más profunda: que el trastorno puede implicar una disfunción en el hipotálamo, la pequeña pero poderosa región cerebral que ayuda a regular el hambre, el estrés, el sueño y las hormonas. El área también contiene una alta concentración de receptores de GLP-1.
Los escaneos mostraron una mayor conectividad entre ciertas regiones cerebrales, pero los investigadores advierten que la ciencia todavía está en sus primeras etapas. Todavía intentan entender cómo los cambios visibles en los escaneos de imágenes se traducen en pensamiento, comportamiento y salud cerebral a largo plazo.
Y en niños y adolescentes, las preguntas se vuelven aún más complicadas. En los adultos, muchos de los efectos de los fármacos GLP-1, incluida la pérdida de peso, parecen reversibles. Pero los científicos aún no saben qué podrían significar estos fármacos para el cerebro en desarrollo, que es especialmente vulnerable a estímulos externos.
“No podemos asumir que lo que hacen los adultos y cómo responden será igual a cómo responden los adolescentes”, dijo Shapiro.
Las imágenes del estudio de Shapiro son el comienzo de lo que espera que sea un conjunto de datos más amplio específicamente sobre niños y GLP-1 para determinar si algunos de los cambios neuronales observados en ellos podrían resultar más duraderos.
“La verdadera prueba es cómo se mantienen los efectos cerebrales cuando se retira a los adolescentes de los fármacos”, dijo.
La participante del estudio Grace Hamilton, de 28 años y de las afueras de Denver, perdió más de 45 kilos con los GLP-1, y sus niveles de testosterona están más regulados. Siguió tomando GLP-1 después de comenzar a principios de sus 20 años y dijo que notó una serie de cambios cerebrales, aunque es difícil determinar la causa exacta. Había tomado una gran cantidad de antidepresivos desde que era adolescente, pero desde que toma GLP-1 ya no los necesita y pasó de ser una bebedora social a no tener ningún deseo de beber.
“Probablemente apostaría a que no es solo una coincidencia”, dijo Hamilton.
