La científica que descubrió una enfermedad rara en una zona remota donde “casi todos son primos”
En la aislada localidad de Serrinha dos Pintos con menos de 5000 habitantes es común que los residentes tengan algún grado de parentesco
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Giulia Granchi y Vitor Tavares, enviados de BBC Brasil a Serrinha dos Pintos
Silvana Santos aún se sabe de memoria las casas y los nombres de cada uno de los vecinos de Serrinha dos Pintos que perdieron la capacidad de andar en la infancia.
Las hijas de doña Loló a la entrada de la ciudad, Rejane al final de la carretera, Marquinhos justo después de la gasolinera, Paulinha delante de la escuela...
Fue en esta ciudad de menos de 5.000 habitantes del sertón de Río Grande del Norte que la bióloga y doctora en genética descubrió, estudió y bautizó una rara enfermedad genética hasta entonces desconocida en el mundo: el síndrome de Spoan.
Causado por una mutación genética que se remonta a los primeros colonos que exploraron el interior de Brasil, el síndrome afecta el sistema nervioso y provoca rigidez y debilitamiento progresivo de las piernas y los brazos. Los ojos de los afectados muestran un movimiento rápido e involuntario.
Para que el síndrome se manifieste, la persona debe heredar un gen con la mutación tanto de la madre como del padre.
Esto significa que si los padres están emparentados y comparten la misma herencia genética, la probabilidad de que tengan el mismo gen mutado (y de que el síndrome se presente en sus hijos) aumenta considerablemente.
Por estar lejos de cualquier metrópoli y aislada en una sierra con poca historia de llegada de nueva población, en Serrinha dos Pintos es común que los residentes tengan algún grado –aunque distante- de parentesco.
Muchos matrimonios, en algunos casos incluso sin que la gente lo sepa, ocurren entre primos, un fenómeno que interesa a genetistas como Silvana.
El nordeste de Brasil, especialmente en las ciudades del interior, es la región donde estas uniones consanguíneas son más comunes en el país.
En el noreste también se concentran la mayoría de los casos de enfermedades genéticas raras, muchas de las cuales aún no tienen nombre.
Hasta la llegada de Silvana, que se enamoró de la región y se mudó allí, familias del Alto Oeste Potiguar, donde se encuentra Serrinha, buscaban explicaciones para la enfermedad que sólo existía allí.
Hoy en día, los residentes hablan del Spoan y de la genética con autoridad y firmeza.
“Ella trajo un diagnóstico que nosotros no teníamos. [Con la investigación] empezaron a llegar personas, recursos, sillas de ruedas”, recuerda Marcos Queiroz, Marquinhos, uno de los pacientes con Spoan.
BBC News Brasil fue a Serrinha dos Pintos con Silvana Santos y recorrió el camino que hizo la investigadora hace más de 20 años para contar la historia de cómo se descubrió este raro síndrome.
Por su investigación, Silvana Santos fue elegida por la BBC a finales de 2024 como una de las 100 mujeres más influyentes del mundo, en una lista que reconoce el impacto del trabajo de estas mujeres a fin de cambiar el mundo.
Descubrimiento por casualidad
“Allí hay mucha gente que no puede caminar, pero nadie sabe qué es”.
Esto es lo que la genetista Silvana Santos escuchó de sus vecinos de la calle en São Paulo sobre la ciudad de donde provienen: Serrinha dos Pintos.
En esa época, a finales de la década de 1990, Silvana hacía un doctorado en la Universidad de São Paulo (USP) con el objetivo de investigar precisamente cómo las parejas de primos explicaban el origen de algunas enfermedades familiares.
“Mi idea era entender cómo percibían la genética en las uniones consanguíneas y comencé a poner a prueba mis cuestionarios con ellos, que se convirtieron en mis amigos. No tenía idea de que estaba frente a una enfermedad desconocida”, recuerda Silvana. Pero lo estaba.
La condición no diagnosticada que le llamó la atención fue la de Zirlândia, la hija de una de las parejas vecinas.
En los primeros años de su vida, los ojos de “Zi”, como la llamaba su familia, mostraban un movimiento rápido e involuntario. Con el tiempo, los síntomas progresaron hasta causar dificultad para caminar y pérdida motora grave. Sus piernas y brazos se atrofiaron y Zi terminó usando una silla de ruedas y necesitando ayuda con tareas básicas.
Como Silvana y un equipo de investigadores descubrirían más tarde, se trataba de síntomas de una enfermedad que no tenía registro en la literatura médica: el síndrome de Spoan.
Años de investigación, que incluyeron el traslado permanente de Silvana al noreste, revelaron 82 casos de síndrome de Spoan en el mundo. De estos, 70 se concentran en municipios vecinos del Alto Oeste Potiguar, y 18 de ellos en Serrinha dos Pintos.
Serrinha dos Pintos: un universo aparte
Por invitación de sus vecinos, Silvana decidió visitar la ciudad durante unas vacaciones, con sus dos hijas pequeñas. Describe su llegada como el ingreso a un “universo aparte”, no sólo por la belleza de la caatinga verde y las montañas que conforman la Serra de Martins, sino también por la rara composición genética que parecía existir allí.
Cuanto más caminaba y hablaba con los residentes, más se sorprendía por un fenómeno que era mucho más común de lo que imaginaba: “Todos se casaban entre primos”.
Las explicaciones para tantas relaciones endogámicas en la región, además del aislamiento geográfico, fueron la creencia de que este tipo de matrimonios duran más. La red de apoyo en torno a la pareja también parecía ser más sólida, según la investigación realizada por Silvana.
En muchos casos, sin embargo, esto no significa que la gente buscara conscientemente este tipo de unión. “Aquí en Serrinha, todos son primos si los buscas”, dice la recién casada Larissa Queiroz, de 25 años, quien descubrió que estaba saliendo con un primo después de meses de noviazgo.
En general, el matrimonio entre personas de la misma familia es bastante común en el mundo, con estimaciones en torno al 10%. Y los hijos de las parejas, en la mayoría de los casos, no nacen con discapacidades, explican los genetistas.
Si la pareja no tiene parentesco, la probabilidad de tener un bebé con una anomalía congénita, una enfermedad genética rara o discapacidad intelectual es de entre el 2% y el 3%, explica el genetista Luzivan Costa Reis, investigador de la Universidad Federal de Río Grande del Sur.
Si son primos, la probabilidad está entre el 5% y el 6% para cada embarazo.
“Esto sucede debido a la mayor probabilidad de que los padres tengan la misma variante patogénica [mutación], que está presente en la historia familiar de la pareja”.
Esto significa que cuando una población tiene personas con alguna mutación genética y se casan entre sí, los riesgos de enfermedades raras aumentan. Y eso fue exactamente lo que ocurrió en Serrinha dos Pintos.
Las investigaciones de los años siguientes demostrarían que, en la ciudad, más del 30% de las parejas eran consanguíneas y, de éstas, un tercio tenía al menos un hijo con discapacidad. Esto convierte a Serrinha en la segunda ciudad de Brasil con mayor índice de matrimonios entre parientes, entre los ya estudiados por los genetistas, según muestra la investigación de Reis
El Censo Nacional de Individuos Aislados (Ceniso), una encuesta del Instituto Nacional de Genética Médica Poblacional (Inagemp) que identifica localidades con alta frecuencia de enfermedades genéticas o anomalías congénitas, muestra que el nordeste es la región del país donde hay más casos de poblaciones afectadas.
El reconocimiento del Spoan trajo alivio a las familias que buscaban respuestas.
“Vivíamos en la oscuridad. La luz sólo llegó cuando se descubrió la causa, que era un problema genético y degenerativo. Fue un alivio”, recuerda la agricultora Elenara Queiroz, madre de Paula Daiana, Paulinha, una de las diagnosticadas con la enfermedad.
Aunque no existe cura para la enfermedad, para la madre, saber “qué esperar” del síndrome fue como dejar escapar un largo suspiro después de contener la respiración durante mucho tiempo. Una oportunidad para conocer y atender mejor las necesidades de Paulinha, y también para planificar las próximas generaciones.
La importancia de tener un diagnóstico clínico, enfatiza Silvana, es precisamente conocer la progresión de una enfermedad.
“En el caso de un niño de dos años, sabemos cómo va a evolucionar su estado hasta los 80 años, cuál es su tasa de supervivencia, las dificultades que va a tener que afrontar, y así podemos orientar mucho mejor a la familia”, afirma.
Elenara dice que tenía un conocimiento vago sobre los riesgos del matrimonio entre familiares.
“Sólo por una telenovela que vi. Cuando me casé, tenía miedo de tener un hijo con discapacidad. Durante el embarazo de Isabela [la primera hija, que nació sin el síndrome], pasé nueve meses con miedo. Pero aun sabiendo los riesgos, no veía a su padre como un primo”.
“En Serrinha, la población está formada básicamente por dos familias: Queiroz y Fernandes. Pero la coincidencia de que mi marido y yo tengamos los mismos genes con ‘defectos’ nos tomó por sorpresa”.
Para su marido, José Moura Sobrinho, la unión con Elenara estaba predestinada, algo que el miedo a las alteraciones genéticas no pudo impedir.
“Creo que puedes salir con quien quieras, pero sólo debes casarte con la persona adecuada”.
El camino hacia el diagnóstico
De regreso a São Paulo, tras su primera visita, Silvana sabía que tenía una misión: encontrar un diagnóstico y una explicación para la gente de Serrinha dos Pintos.
Con los exámenes de sus vecinos en la mano, buscó al neurogenetista Fernando Cok, referente en la materia: “Le expliqué que buscaba un diagnóstico para varias personas con los mismos síntomas”.
“Me dijo: ‘Silvana, no sé qué es esto. Y probablemente nadie lo sepa’”.
Serrinha dos Pintos y las ciudades circundantes se convirtieron entonces en objeto de estudio. El investigador comenzó a planificar los pasos para un estudio genético detallado, algo que requeriría varios viajes -y una mudanza permanente- a la región.
Las canciones de Roberto Carlos sonaban en la radio mientras Silvana conducía sola los más de dos mil kilómetros entre São Paulo y Serrinha dos Pintos, un trayecto que duró nada menos que tres días y que fue recorrido por ella decenas de veces en los primeros años de investigación.
Silvana fue puerta por puerta, comiendo pastel y tomando café mientras escuchaba historias familiares, preguntaba por personas con discapacidad y recolectaba muestras de ADN.
La idea era encontrar dónde estaba la mutación que causaba la enfermedad.
“Imaginemos que cada uno de nosotros lleva consigo enormes libros de cocina, llamados cromosomas. Hay 23 libros en total [en cada célula], cada uno con miles de recetas que definen nuestras características”.
El complejo escenario de Serrinha hizo que Silvana dejara su vida en São Paulo, se mudara a la ciudad vecina de Martins (RN) con sus dos hijas y se sumergiera en ese universo.
La investigadora vivió allí durante aproximadamente un año, hasta mudarse a Campina Grande, donde se convirtió en profesora de la Universidad Estatal de Paraíba (UEPB) y desde donde pudo viajar frecuentemente a ciudades de Rio Grande del Norte.
Lo que habrían sido tres meses de investigación de campo se convirtieron en años de dedicación a un proyecto que cambió la vida de decenas de personas que vivían sin diagnóstico.
La publicación que reveló al mundo la existencia del Spoan en el sertón de Rio Grande del Norte ocurrió en 2005, en los Anales de Neurología, a través del Centro de Estudios Genómicos del Hospital de Clínicas de São Paulo.
La mutación genética y el viejo Maximiano
La investigación del grupo de Silvana demostró que la mutación consiste en la pérdida de un pequeño fragmento de material genético en una región específica del cromosoma 11, llamada 11q13.
La pérdida hace que el gen KLC2, que produce una proteína importante para transportar sustancias dentro de las neuronas, funcione de manera exagerada.
Los residentes relacionaban a menudo la enfermedad con una figura del pasado, un hombre conocido como “El Viejo Maximiano”.
“En aquella época dijeron que la causa era una sífilis hereditaria que venía de Maximiano, un hombre de nuestra familia, un viejo mujeriego”, cuenta el agricultor Manoel Firmino, conocido como Seu Lolô, que es el padre de Rejane, una de las pacientes del Spoan en la ciudad.
La sífilis no tenía relación con el síndrome de Spoan, pero la idea que repetían los residentes sí tenía una explicación histórica.
“En el pasado, la sífilis no tenía tratamiento y quienes la contraían podían enfermarse gravemente, incluso con problemas motrices y pérdida de la capacidad de caminar. Por eso, la idea de que la sífilis podría ser la causa de esta enfermedad no es una idea completamente absurda; aunque no tiene relación con Spoan, también tiene un origen en la historia de la ciencia”, afirma Silvana.
Lolô, vaquero y agricultor durante décadas, se casó con su prima y nunca abandonó Serrinha dos Pintos. “Nunca he estado en São Paulo ni en ningún otro lugar. Mi cuñado quería llevarme allí, pero me negué. Me gusta aquí, es más aireado”.
A sus 83 años y viudo, Lolô todavía pastorea sus bueyes y cuida de los animales en una pequeña casa en la carretera que lleva al centro de Serrinha dos Pintos. Para cuidar de su hija, depende de familiares que viven en el mismo terreno.
Aunque el síndrome de Spoan afecta las capacidades físicas y no las cognitivas, las limitaciones que impone la condición terminan perjudicando la salud mental.
“Y cuando se sienten deprimidos, parece que el cuadro en su conjunto acaba empeorando. Es como si el estado depresivo acelerara el empeoramiento”, afirma Claudia Galvão, terapeuta ocupacional y profesora de la Universidad Federal de Paraíba (UFPB).
En los últimos años, una de las funciones de Claudia ha sido ayudar a los residentes de Serrinha con el síndrome a obtener sillas de ruedas adaptadas a sus necesidades.
Rejane tiene dificultad para realizar tareas que se consideran sencillas para la mayoría de las personas, como levantar un vaso. “Depender de los demás es malo. Hoy no puedo hacer nada sin ayuda”, afirma.
BBC News Brasil intentó comunicarse con el ayuntamiento de Serrinha dos Pintos varias veces para discutir sobre asistencia a pacientes con síndrome de Spoan en la ciudad, pero no recibió respuesta.
Mutación de más de 500 años
La explicación genética de lo que ocurre en el cuerpo de Rejane y de decenas de otras personas de la región es, de hecho, mucho más antigua que el viejo Maximiano.
La mutación que causa el síndrome de Spoan llegó a la región con las primeras ocupaciones inmigrantes en el interior del nordeste.
“Estudios de secuenciación genética han demostrado una mayor contribución europea en los pacientes con SPOAN, confirmando registros históricos que hablan de la presencia de judíos portugueses, holandeses y sefardíes desde la costa hasta el interior del nordeste”, señala Silvana, quien calculó que la mutación ocurrió hace más de 500 años.
Esta hipótesis se ve reforzada por el descubrimiento de dos pacientes con Spoan en Egipto después de que una investigación brasileña fuera publicada en revistas científicas internacionales.
“Esto ha permitido a genetistas como yo identificar más familias [con casos de Spoan]”, dice Maha Zaki, quien dirigió el descubrimiento en el Centro Nacional de Investigación de Egipto en El Cairo.
Según otro estudio de la genetista Allyson Allan de Farias, de la USP, la genética de individuos brasileños y egipcios mostró ascendencia europea, lo que sugiere un ancestro común en la Península Ibérica.
“Esto sugiere la llegada de parejas emparentadas de judíos sefardíes o moros que pudieron haber emigrado de la Península Ibérica para escapar de la Inquisición. Esta población se instaló en la costa y luego en el sertón del nordeste”, afirma.
Para Silvana, “esta edad también indica que probablemente haya más exponentes repartidos por el mundo”, especialmente en Portugal.
Nueva era
Desde su descubrimiento, no ha habido avances significativos hacia la cura o estabilización de la Spoan.
“La falta de inversión en investigaciones sobre el tema dificulta los descubrimientos”, afirma Silvana, quien refuerza la existencia de enfermedades aún desconocidas en el sertón nordestino.
Pero el seguimiento de quienes padecen el síndrome ha permitido lograr algunos avances para las comunidades del Alto Oeste Potiguar.
El primero de ellos, recuerda Rejane, fue el modo en que la gente trataba a quienes padecían el síndrome. “En el pasado, la gente mayor les decía lisiados. Ni siquiera eran discapacitados”.
Hoy en día, el término peyorativo es cosa del pasado. En cambio, se explica que “tienen Spoan” o, como prefiere Silvana, son los “pequeños Spoan”.
La llegada de las sillas de ruedas contribuyó no sólo a la independencia de estas personas, sino también a evitar que su cuerpo se curvara y las deformidades se volvieran demasiado severas.
Las familias que no pudieron encontrar sillas de ruedas en ciudades más urbanizadas, como Natal, no tuvieron otra opción que mantener a sus familiares con el síndrome en una cama o en el suelo.
La atrofia y las limitaciones físicas que impone el síndrome tienden a empeorar con la edad. A partir de los 50 años prácticamente todos los pacientes se vuelven completamente dependientes.
Es el caso de los hijos de doña Inés, que están entre los mayores con Spoan en la ciudad. Chiquinho, a sus 59 años, ya no puede hablar y Marquinhos, a sus 46 años, se comunica con dificultad.
“Es difícil tener un hijo ‘especial’. Los queremos por igual, pero sufrimos por ellos”, dice Inés, que está casada con un primo segundo. Propietaria de un pequeño supermercado, aconseja a los familiares más jóvenes que busquen matrimonios fuera de los vínculos familiares en Serrinha.
Genética para las nuevas generaciones
La sobrina de Marquinho y Chiquinho, Larissa Queiroz, de 25 años, también se casó con un hombre con quien comparte un grado de parentesco, aunque no de primer grado.
Larissa y su actual marido, Saulo, descubrieron que tenían un ancestro común recién después de unos meses de noviazgo, algo que, para ella, hizo sonar las alarmas.
“No sé cómo lo ve la gente de fuera, pero aquí, en Serrinha dos Pintos, al final, todos somos una familia. En el fondo, somos primos, somos parientes de alguien... No de alguien, de todos.”
Ella dice que se siente responsable de buscar asesoramiento genético no sólo para conocer su riesgo de padecer el síndrome de Spoan, sino también de otras afecciones genéticas.
Parejas como Larissa y Saulo son las que un nuevo proyecto de investigación, del que Silvana forma parte, pretende guiar.
Por medio de un proyecto del Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL) de la USP y con el apoyo del Ministerio de Salud, investigadores quieren iniciar el cribado de genes responsables de enfermedades genéticas recesivas.
“La idea es ofrecer pruebas genéticas que incluyen la secuenciación del genoma, para buscar mutaciones y evaluar el riesgo que tienen estas parejas de tener un hijo con una enfermedad genética grave”, explica Silvana.
Coordinada por el genetista Michel Naslavsky, la propuesta es estudiar 5.000 parejas en edad reproductiva en São Paulo, Paraíba, Bahía y Espírito Santo. Dependiendo de la financiación de la investigación, el proyecto podría, en el futuro, incluir a personas de otros estados.
El objetivo, según el grupo, no es intentar impedir los matrimonios entre primos, sino brindar información a las parejas sobre la genética familiar para que puedan tomar decisiones: “Es para que puedan conocer un poco más su historia”, resume Silvana.
Hoy profesora de la UEPB de João Pessoa, Silvana está a cargo del Centro de Estudios en Genética y Educación (Nege) y continúa dedicándose a ampliar los servicios de mapeo genético en la Región Nordeste.
La investigadora ya no vive en la región de Serrinha dos Pintos, pero cada vez que regresa, es como si nunca se hubiera ido.
“Es como si Silvana fuera parte de nuestra familia”, dice doña Inés.
En cierto modo, aunque no sea por genética, la ciudad ha ganado una nueva prima en los últimos años.
Gráficos hechos por Caroline Souza, del Equipo de Periodismo Visual de BBC News Brasil.
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