Leer la historia del tumor para anticipar su evolución, un enfoque que podría cambiar el tratamiento del cáncer
Un estudio internacional publicado en Nature analizó 2000 casos de leucemias y linfomas y plantea que determinadas marcas químicas del ADN permiten reconstruir cómo se desarrolló la enfermedad y estimar su posible curso clínico
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LA NACIONAlejandro Horvat
El cáncer no es un “evento” que aparece de un día para el otro. En general comienza con cambios silenciosos en una célula que, con el tiempo, puede multiplicarse, diversificarse y volverse más compleja. Sin embargo, en la práctica médica muchas veces solo se observa una foto del tumor en el momento del diagnóstico. La biopsia permite saber cómo es hoy, pero no necesariamente desde cuándo empezó ni a qué ritmo creció. En ese intento por reconstruir la historia del tumor, y no solo describir su estado actual, un equipo internacional desarrolló una nueva estrategia basada en señales biológicas que se acumulan con el tiempo en las células.
La clave está en la epigenética. Es el sistema que decide qué partes del ADN se usan y cuáles quedan “apagadas”. El ADN contiene todas las instrucciones de nuestras células, pero no todas se utilizan al mismo tiempo. La epigenética funciona como un regulador que activa o desactiva esas instrucciones sin cambiar el ADN en sí. En condiciones normales, esto permite que las células funcionen correctamente. En el cáncer, ese sistema de regulación puede alterarse y contribuir a que algunas células crezcan más de lo debido.
Sobre esa base, investigadores del Clínic-IDIBAPS y del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres desarrollaron una metodología que permite reconstruir la evolución del cáncer a partir de patrones epigenéticos. El estudio, publicado en Nature, analizó 2.000 muestras de pacientes con leucemias y linfomas. Fue coordinado por Iñaki Martín-Subero y Trevor Graham, junto a científicos de distintos países, y utilizó un algoritmo llamado EVOFLUx para interpretar marcas químicas del ADN que hasta ahora se consideraban fluctuaciones sin relevancia.
En este estudio los investigadores se centraron en un mecanismo llamado metilación del ADN, que es una de las formas más comunes en que la epigenética regula a los genes. La metilación consiste en agregar pequeñas marcas químicas en ciertas zonas del ADN. Esas marcas pueden hacer que un gen se use más o menos.
Durante mucho tiempo, las diferencias en esas marcas dentro de un mismo tumor se consideraban cambios sin importancia. Sin embargo, el nuevo trabajo muestra que algunas de esas variaciones no son azarosas: se van acumulando con el tiempo. Al analizarlas con herramientas matemáticas, los científicos pudieron estimar desde cuándo se habría iniciado el tumor, a qué ritmo creció y cuán diverso se volvió, y relacionar esa información con cómo evolucionó la enfermedad en los pacientes.
Para especialistas consultados, se trata de un avance conceptual que amplía la mirada tradicional centrada casi exclusivamente en mutaciones genéticas. Consideran que el estudio aporta una dimensión temporal para entender cómo crecen y se diversifican los tumores. Sin embargo, advierten que todavía no es una herramienta lista para modificar decisiones terapéuticas de manera rutinaria. Su mayor valor, por ahora, radica en mejorar la comprensión biológica del cáncer y en abrir la puerta a futuros biomarcadores pronósticos, siempre que se validen en estudios prospectivos.
Gabriel Ercoli, médico genetista, explica que “cuando hablamos de cáncer solemos pensar casi de manera automática en mutaciones genéticas. Sin embargo, además de los cambios en la secuencia del ADN, existen otros mecanismos que regulan cómo funcionan los genes. Uno de los más importantes es la metilación del ADN”.
Señala que este proceso es normal y necesario para el funcionamiento celular, pero que en el contexto tumoral puede alterarse. “A diferencia de las mutaciones, la metilación no cambia la secuencia del ADN, sino la forma en que esa información se utiliza”, resume.
Sobre la llamada “metilación fluctuante”, Ercoli sostiene que durante mucho tiempo la variabilidad entre células tumorales se interpretó como algo aleatorio. “La investigación se centraba en señales más estables. Lo que muestra este trabajo es que ciertos cambios que se acumulan con el tiempo pueden leerse como información sobre la historia evolutiva del tumor”, afirma.
A su juicio, el principal aporte es sumar una dimensión temporal a los estudios genómicos tradicionales, que suelen ofrecer una imagen estática del cáncer.
No obstante, advierte cautela: “Este avance no permite predecir con exactitud cómo va a evolucionar un cáncer en cada persona ni tomar decisiones terapéuticas inmediatas”. Para el especialista, el valor actual es conceptual y abre nuevas líneas de investigación.
Rodrigo Roger Sánchez, especialista en oncología clínica, enmarca el hallazgo dentro de la oncología molecular, que ya permite seleccionar tratamientos según alteraciones específicas. Considera que esta metodología podría aportar en distintos momentos del recorrido del paciente. “Creo que sería útil para realizar un seguimiento o ante una recaída”.
Explica que EVOFLUx analiza patrones de metilación en regiones del ADN particularmente propensas a esta modificación para reconstruir la dinámica del tumor a partir de una sola muestra.
En el diagnóstico podría contribuir a clasificar riesgo; durante el seguimiento, aportar información sobre la respuesta; y ante una recaída, detectar cambios antes de que se evidencien en estudios por imágenes. Aun así, Sánchez indica que para que se convierta en estándar se necesitan estudios prospectivos que demuestren que actuar en base a este biomarcador mejora resultados clínicos y no solo que predice evolución. También menciona desafíos como costos, cobertura y estandarización.
Florencia Bevilaqua, médica genetista, coincide en que se trata de una etapa de transición entre investigación y práctica clínica. Señala que ya existen biomarcadores epigenéticos en evaluación, pero que todavía se requiere mayor validación antes de que la metilación modifique de manera sistemática decisiones terapéuticas.
Según Bevilaqua, uno de los aportes más relevantes es que el enfoque epigenético puede detectar cambios funcionales tempranos incluso cuando el genoma parece estable. “La metilación puede sugerir la activación de programas biológicos asociados a mayor agresividad antes de que aparezcan mutaciones evidentes”, explica.
En tumores considerados de bajo riesgo, esto podría ayudar a identificar subgrupos con comportamiento más agresivo y ajustar la estrategia terapéutica.
En conjunto, los especialistas coinciden en que la investigación publicada en Nature amplía la comprensión del cáncer como un proceso dinámico que evoluciona con el tiempo. La posibilidad de analizar estas marcas químicas del ADN para reconstruir su recorrido biológico abre una perspectiva prometedora, aunque todavía requiere más evidencia antes de transformar de manera directa la práctica clínica cotidiana.
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