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Descubren un mecanismo clave del mal de Chagas
Identificaron una enzima que permite al parásito defenderse del sistema inmune
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El equipo del doctor Carlos Frasch, director del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad de San Martín (IIB), encontró y logró describir en detalle el posible talón de Aquiles de los agentes causales del mal de Chagas y la enfermedad del sueño, respectivamente los tripanosomas cruzii y brucei . Ese punto débil podría ser la transialidasa , una enzima exclusiva de estos parásitos, y crítica para su supervivencia adentro del cuerpo del enfermo.
Las quimioterapias antichagas que existen actualmente son, en muchos casos, tóxicas para el paciente. Frasch, en cambio, está en carrera por una bala mágica dirigida contra la transialidasa , que mate al parásito y perdone al paciente. O, dicho de otra forma, que le vuelva muy difícil la vida al parásito y tenga bajos efectos colaterales.
Los científicos argentinos aclararon la ubicación y el centro exacto de ese blanco y esa bala se está diseñando hoy, a medida de ese blanco. "Si logramos bloquear la transialidasa , el parásito tal vez quede sin sitios para esconderse o circular", resume la doctora Laura Cremona, investigadora del IIB.
Trucos de tripanosomas
Desde que lo identificaron Chagas y Mazza, allá por 1930, el Tripanosoma cruzii ha sido estudiado desde todos los costados. Pero en más de 70 años de ensayo y error demostró dos cosas: primero, que era resistente a casi todo quimioterápico y, en segundo lugar, que sabía evadir las defensas del sistema inmune del infectado de modos sumamente misteriosos.
El grupo de Frasch cree que logró capturar uno de los mecanismos de evasión del parásito, tal vez el principal. Salvo durante el período agudo e inicial de la infección, cuando hay una gran cantidad de tripanosomas en la sangre del enfermo, el parásito del Chagas evita el torrente sanguíneo, lugar clásico de acción del sistema inmune, por lo mismo que los ladrones le escapan a las calles muy recorridas por los patrulleros. En cambio, buscan refugio adentro de las células de diversos tejidos, entre ellos los músculos del corazón. Allí, escondidos, se reproducen y dan inicio a la larga fase crónica y casi asintomática de la enfermedad, que en un 30% de los casos termina con una inflamación cardíaca discapacitante o fatal.
En su refugio intracelular, sin embargo, el parásito tiene que enfrentar las defensas internas de la célula que lo hospeda. ¿Y qué hace ésta para liquidar a su invasor? Trata de digerirlo englobando al tripanosoma en una membrana que se llena de enzimas digestivas, llamada lisosoma .
Para defenderse, el invasor se cubre de una gruesa coraza de moco, formado básicamente por ácido siálico , un azúcar simple, que lo pone a salvo de las enzimas digestivas. Y con un sentido genial de la economía, el villano no se toma la molestia de fabricar su propio moco: lo roba de su huésped y se recubre enteramente con él.
Esta operación clave la realiza la mentada transialidasa , que actúa como un robot de tipo pick and place, cortando primero una molécula de ácido siálico de las membranas celulares de la víctima para luego unirla a moléculas que tapizan su propia membrana, en ciclos rapidísimos y repetitivos.
El equivalente molecular del brazo robótico que corta y pega es una cavidad de forma extraordinariamente compleja donde suceden ambas operaciones. Quienes acaban de describir en detalle la forma de este sitio activo enzimático, o "locus", fueron los doctores Pedro Alzari, actualmente en el Instituto Pasteur de París, más Alejandro Buschiazzo y Laura Cremona, del IIB, y para ello usaron una técnica todavía muy incipiente en la Argentina: la difracción de rayos X.
Chaleco antibalas
El forrarse por fuera de ácido siálico le da al tripanosoma algo más que un chaleco antibalas para resistir en su guarida intracelular. Cuando sale de él para infectar otras células y se enfrenta con el sistema inmune de la sangre, el moco le sirve como disfraz: efectivamente, logra pasar por tropa propia, como si fuera una célula más del enfermo. Se podría suponer que sin moco por fuera, el parásito tendría una vida presumiblemente difícil y corta.
"Todo indica que lo que hay que hacer ahora es diseñar una molécula artificial, en lo posible simple, pequeña y económica, que entre exactamente en el locus de la transialidasa, como una llave en una cerradura, quede pegada ahí, y lo discapacite", dice Frasch.
Esto, sin embargo, no es soplar y hacer botellas: para tener éxito clínico, la droga debe, entre otros requisitos, poder penetrar y almacenarse en las células que el tripanosoma usa de madriguera.
El primer prototipo de esa molécula lo está diseñando otro asociado internacional del IIB, el doctor Stephen Withers, de la Universidad de la Columbia Británica, de Canadá. Dicho laboratorio, junto con el citado Pasteur, es el tercer sostén internacional de este experimento argentino. Cuando esté a punto, el nuevo fármaco será testeado en el IIB, tanto in vitro como en animales, y luego en pacientes, un proceso que sin duda será largo y lleno de obstáculos.
Tal vez todavía es muy temprano para descorchar champagne: la Argentina seguirá careciendo durante muchos años de una solución clínica aceptable para sus más de tres millones de chagásicos, o para los muchos más millones de africanos expuestos a la enfermedad del sueño. Pero, con investigaciones como ésta, está demostrando capacidad de liderar equipos científicos internacionales y hacer apuestas de enorme impacto potencial, tanto económico como humano.
Un seleccionado científico
El doctor Carlos Frasch es un personaje más bien silencioso, discípulo de otro hombre modesto: el premio Nobel de bioquímica de 1970, Luis Federico Leloir.
Sin embargo, está provocando una lluvia de distinciones y fondos para investigar: primero, fue la beca del Howard Hughes Medical Institute, luego la de la Fundación Guggenheim, y en estos días le anunciaron casi juntos el premio al mejor biólogo del año 2000, otorgado por la Academia Científica del Tercer Mundo, y el Human Frontiers Science Program Research Grant, otra beca médica otorgada por un consorcio de fundaciones con fuerte participación japonesa.
En apenas cinco años, Frasch logró construir un dream team de biólogos moleculares, ingenieros genéticos, inmunólogos, diseñadores de vacunas, médicos, ecólogos, agrónomos, veterinarios y hasta expertos en alimentos. Ese equipo es el IIB, y está asociado con laboratorios de vanguardia del Primer Mundo.
Según Frasch, "las patologías locales son la primera obsesión del instituto y el interés por los azúcares, una patología cultural que quienes dirigimos este lugar nos contagiamos del dire ", bromea. Y al decir "dire" señala un retrato dedicado del doctor Luis Leloir, maestro de la generación de Frasch y descubridor de varios misterios básicos del metabolismo de los azúcares simples allá por los años 40 y 50, cuando eran moléculas absolutamente "de moda" entre los investigadores.
