¿Cuál es el rol del cerebro (y del estado de ánimo) en nuestra respuesta inmune?

“Pasé los últimos 30 años preocupándome por cómo el cerebro interactúa con el sistema inmunológico y cómo el sistema inmunológico interactúa con el cerebro”, le dice a BBC Mundo Daniel Anthony, profesor de neuropatología experimental en la Universidad de Oxford, en Inglaterra.

La misma inquietud la tuvo Jonathan Kipnis, profesor de patología e inmunología en la Universidad Washington en San Luis, Estados Unidos. “Mi obsesión es entender cómo el cerebro y el sistema inmunológico se comunican en la salud y en la enfermedad”.

En Medio Oriente, Asya Rolls, investigadora y docente en el Technion-Instituto de Tecnología de Israel, también lleva tiempo buscando respuestas. “Intuitivamente somos conscientes de que el cerebro afecta la inmunidad”, dice la página web del laboratorio que lidera. Y es que, le indica a BBC Mundo, “en general, se supone que el cerebro está envuelto en todo lo que pasa en el cuerpo porque es el regulador central de todas las reacciones”.

Pero lo cierto es que, según Kipnis, recién ahora estamos aprendiendo sobre cómo interactúan los dos sistemas. “Es muy emocionante, pero estamos en el comienzo”, le advierte a BBC Mundo.

La doctora Cristina Koppel, neuróloga del Hospital Kings College y profesora del Imperial College de Londres, cree que “de la misma manera que estamos empezando a entender las redes sociales y que el mundo está mucho más conectado, así es la complejidad de una red de mensajes que se transmiten mutuamente el cerebro y el sistema inmunológico”. Con la ayuda de estos expertos exploramos lo que se sabe del rol del cerebro en la respuesta inmune.

El comportamiento

“En el mundo clínico, en el hospital, vemos muchos pacientes con problemas neuroinmunológicos”, le dice Koppel a BBC Mundo. “Y en el mundo académico, uno sabe que ambos sistemas están hablando, que los mismos transmisores les pueden hablar a células inmunes y a células neuronales, pero aún tenemos mucho que descubrir”.

Anthony coincide en que la relación entre el cerebro y el sistema inmune es bidireccional. Si contraemos gripe o covid-19, muchos nos sentiremos mal y cambiaremos nuestros comportamientos, los cuales son descritos en las investigaciones comoestereotípicos. “Interrumpes tu sueño, no quieres ver gente ni socializar, comienzas a mostrar toda una serie de comportamientos que son muy característicos de algo denominado comportamiento de enfermedad”.

“Te vuelves anhedónico, es decir, dejas de hacer las cosas que te gustan, las actividades hedonistas, como beber, comer dulces, divertirte”. Desde una perspectiva evolutiva, explica el experto, esto tiene dos beneficios: “Tal vez te ayude a recuperarte de la infección. Pero además de eso, también le manda una señal a las personas que te rodean”. Y se trata de algo que se ve entre animales, en mamíferos en particular: cuando estamos enfermos, el cerebro altera nuestro comportamiento y empezamos a repriorizar lo que hacemos.

“Cuando estás resfriado no te pones a resolver complejos problemas matemáticos porque estás cansado”, señala Kipnis. “Un animal se retira porque no quiere contagiar al rebaño, tú también te apartas, no quieres contagiar a la Tierra”.

El estrés

Hans Selye fue el fisiólogo y médico austrohúngaro que acuñó el término estrés en la década de los años 40. Demostró que el estrés social y ambiental, además de la infección, también cambia nuestros comportamientos y afecta la forma en que el sistema inmunológico funciona.

“Se trata de una respuesta cíclica en la que si tengo estrés, se producen cambios en los neurotransmisores del cerebro, lo cual puede llevar a un aumento del flujo de información que sale del cerebro y altera la forma en que el sistema inmune se desenvuelve”, indica Anthony.

En Reino Unido, en la localidad de Salisbury, se llevaron a cabo, a finales de los años 80 e inicios de los 90, una serie de experimentos en los que se infectó a un grupo de voluntarios saludables con virus del resfriado, con el objetivo de estudiar cuán rápido desarrollaban la enfermedad y para buscar tratamientos eficaces.

A los participantes les dieron un cuestionario y una de las preguntas era: “¿Tiene mucho o poco estrés?” Al analizar las respuestas y la tasa de infección, los investigadores se dieron cuenta de que las personas que habían sufrido mucho estrés, tenían un 20% más de posibilidades de resfriarse. “Fundamentalmente, lo que estamos diciendo es que el nivel de estrés, en este caso social y ambiental, altera la forma en que se comporta tu sistema inmunológico y te hace más susceptible a estos resfriados”.

El elemento hormonal

A lo largo de los años se realizaron estudios similares y se cree que es la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) lo que hace que el sistema inmunológico se vea alterado por el estrés. Ese eje abarca una zona del cerebro, el hipotálamo, y activa parte del sistema neuroendocrino.

“Es un proceso de múltiples pasos: el cerebro envía señales a las glándulas suprarrenales, las cuales producen cortisol y más cortisol puede afectar la función de las células inmunitarias. Esa es una forma en que el cerebro, a través de las hormonas, puede afectar el comportamiento de las células inmunitarias: niveles muy altos de cortisol suprimen el sistema inmunológico”.

“Además las neuronas que liberan neurotransmisores localmente en el bazo y en la médula ósea, pueden alterar la forma en que se comportan las células inmunitarias”. Cualquier desajuste entre el sistema nervioso simpático (una de las ramas del sistema nervioso autónomo) y el eje HHA puede llevar a que a veces estos sistemas “trabajen uno contra el otro y te vuelvan más susceptible a una infección”.

Una de las explicaciones de por qué el estrés crónico es malo es porque hace que tu sistema nervioso simpático no funcione apropiadamente y, entre “más activación del eje HHA, más cortisol y eso es lo que te hace vulnerable a la infección”.

La hipótesis de la memoria

“Yo creo que en el cuerpo, el cerebro tiene control sobre el sistema inmunitario”, señala Kipnis, pero insiste en que están apenas en el inicio de comprender cómo ambas partes interactúan. “Cuando nos enfrenamos a un virus o a una infección ¿el cerebro recuerda cómo reaccionamos en el pasado. Por ejemplo, le dice al sistema inmunitario: ya nos enfrentamos a esto antes y esto es lo que debemos hacer?”, le pregunto.

“Esta es la pregunta de los US$100 millones”, responde con una sonrisa. “No tengo la respuesta categórica a eso. Pero creo que el cerebro debe recordar”. Ambos sistemas funcionan con memorias: el cerebro nos ayuda a evocar el pasado y el sistema inmunológico también recuerda, a su manera.

Un ejemplo de ello son las inmunizaciones. “La vacuna básicamente construye una memoria inmunológica artificial. Le dices al sistema inmunológico: si ves este patógeno, produce este montón de anticuerpos para que puedas neutralizarlo”. Cuando el sistema inmunitario se expone a ese patógeno por segunda vez, reacciona. Pero -cuestiona el profesor- ¿cómo es que el sistema inmunitario de repente se vuelve tan eficiente y responde tan rápido?

“Lo que proponemos es que tal vez también se esté grabando algo de memoria inmunológica en algún lugar del cerebro. Y cuando el patógeno invade el cuerpo, el cerebro lo sabe, ya que es informado porque hay una ruptura de barreras a través de nuestra piel, la nariz u otra ruta de entrada que tome el patógeno, y activa este sistema inmunológico particular”.

Sin embargo, enfatiza: esto es sólo una hipótesis. “No creo que nadie lo haya demostrado”. Lo que esa idea plantea es que si el cerebro controla el sistema inmune, “probablemente algunos de los recuerdos inmunológicos se están registrando en el cerebro”.

“¿Seremos capaces de encontrar esa zona del cerebro que recuerda las respuestas inmunitarias? No sé, espero que sí, pero no estoy tan seguro”.

La dificultad

Es difícil determinarlo en gran parte porque el cerebro es un órgano extremadamente complejo. Por ejemplo, ¿sabemos exactamente qué área del cerebro evoca los recuerdos de la infancia? “No”, responde Kipnis. “En algún momento pensamos que era una región del cerebro, pero ahora sabemos que es un conjunto de ellas y que abarca muchas regiones”.

Los recuerdos de la infancia los podemos recuperar nosotros mismos. “Pero el recuerdo del virus probablemente no”, aunque sí podamos recordar cómo nos sentimos cuando estábamos infectados. Las neuronas pueden “hablar y comprender el lenguaje” de las células inmunitarias y viceversa y es que “los dos sistemas probablemente se comunican mucho más de lo que pensamos”.

Sin embargo, hay preguntas claves, según el experto: ¿existe un tipo de control más consciente? ¿puedo recuperar un recuerdo de esa gripe y, por lo tanto, cuando vuelva a enfermarme, evocar mi memoria inmunológica (en el cerebro) de la gripe y ayudar a mi sistema inmunitario a combatir mejor la infección?

¿Podría ser que tenga una memoria de las respuestas inmunitarias en algún lugar del cerebro y que se desencadenen ante una reinfección? “Creo que es probable, pero definitivamente nadie lo demostró todavía”. Son varios los grupos de investigación, además del que dirige, que están trabajando en ese campo, uno de ellos en Israel.

Experimentos en roedores

La neurocientífica Asya Rolls quiere saber cómo los procesos mentales pueden afectar las respuestas inmunes. El laboratorio que lidera señala que aunque se consiguió una comprensión significativa de los efectos del estrés en la inmunidad, “nuestro entendimiento de las redes neuronales específicas que regulan el sistema inmunológico y la forma en que esa actividad se transmite al mismo, es limitado”.

Junto a su equipo llevó a cabo varios experimentos con ratones. En uno de ellos, vieron que si activaban directamente el área del cerebro que está involucrada en las expectativas positivas, en el sistema de recompensa del cerebro, se producía una estimulación del sistema inmunitario, lo que hizo que las células inmunitarias fuesen más eficaces y potentes para matar bacterias.

“La memoria inmunológica en términos de anticuerpos y la reacción inmunológica que generaban fue prácticamente cuatro veces más fuerte”, señala. “También vimos -en otro estudio con ratones- que con sólo activar la zona del sistema de recompensa del cerebro, se reducía el tamaño de un tumor en un 40%”.

“Lo que estamos viendo es que el cerebro parece estar aún más involucrado en la formación de algún tipo de memoria inmunitaria de reacciones inmunitarias anteriores”.

Rastros

Además de la clásica memoria inmunitaria, que es la almacenada por el mismo sistema inmunológico, Rolls también cree que podría existir otra. “Lo que descubrimos (en un experimento con ratones) es que podría haber una forma diferente y adicional de memoria, que está codificada por las neuronas”.

No sería un tipo de memoria accesible cognitivamente, no sabemos que recordamos eso, pero podría haber “un rastro en las neuronas que representa la condición inflamatoria” que ocurrió cuando contrajimos una infección. “Pudimos probar este rastro de memoria en un estudio con ratones, pero también hay evidencia en humanos”.

Y evoca un famoso experimento en el que a individuos alérgicos al polen se les expuso a una flor, sin que supieran que era artificial, y desarrollaron una reacción alérgica. “Así que hay algún tipo de recuerdo, alguna representación que conecta la flor con la alergia, y esto es algo que tiene que suceder en el cerebro”, dice la investigadora.

A Rolls también le intriga el efecto placebo, “un fenómeno psicológico muy complejo”. Pese al entusiasmo con el que habla de sus estudios, la científica advierte que hay que ser muy cuidadosos en “nuestra interpretación de lo que vemos en ratones” en relación con las personas.

“Estos estudios pueden sugerir cuál es el potencial del sistema, pero todavía tenemos un largo camino por recorrer hasta que pudiesen convertirse en alternativas de tratamientos en seres humanos. Estamos trabajando en ello”.

¿Y el estado de ánimo?

Dicen que cuando nos sentimos tristes, deprimidos o con el estado de ánimo bajo es más fácil agarrar un resfriado, ¿se puede decir que el cerebro está desempeñando un rol en esa circunstancia? “Sí. Cuando experimentamos un estado emocional particular, por ejemplo, cuando no dormimos bien -que es un estado cerebral- por supuesto que eres más susceptible a los patógenos y la razón es porque tu sistema inmunológico saludable necesita de tu cerebro”, explica Kipnis.

“Los inmunólogos clásicos probablemente no estarán muy abiertos a esta idea de que el estado mental afecta al sistema inmunitario, pero hay algunas pruebas”. De hecho, hay un campo de investigación llamado psiconeuroinmunología que estudia la interacción entre procesos psicológicos y los sistemas nervioso e inmunológico.

Pero, aunque hay cierta evidencia, los científicos buscan ir más allá de simplemente reconocer que el fenómeno existe. “Cuando dices que al estar triste tu sistema inmune se debilita, me gustaría ver un mecanismo: ¿qué se produce en el cerebro, qué molécula se libera y cómo afecta el sistema inmune para hacerlo menos funcional?”.

En el caso del estrés intenso el mecanismo se estudió. “El estrés social aumenta la posibilidad de desarrollar depresión y, en ese contexto, el estado de ánimo bajo es un problema porque se asocia con un aumento de cortisol que, a su vez, se vincula con la depresión”, señala Anthony.

Pero, advierte, sugerir que “al controlar la felicidad personal se puede controlar el sistema inmune” frente a infecciones y enfermedades, es un circuito que es muy difícil de comprobar científicamente. Se necesitan más estudios para llegar a esa conclusión. “Cuando estoy feliz ¿mi sistema inmunológico es más fuerte? Quizás sí, quizás no, no lo sabemos, no hay mecanismo que lo explique”, indica Kipnis.

Por eso, expertos como Koppel advierten que este tipo de información se debe tomar con cuidado. “El peligro es sugerir que puedes modular tu sistema inmunológico. ¿Por qué estás triste? ¿Por qué estás deprimido? Puedes entrar en un círculo vicioso y crear más ansiedad y eso no ayuda, especialmente si estás enfermo”.

Insiste: “Todavía hay mucho que entender sobre las conexiones entre el cerebro y el sistema inmunológico”. Si algo te preocupa de tu salud y de tu estado de ánimo, trata de buscar la orientación de un médico o profesional de la salud.

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