Debate: ¿Podría el próximo medicamento de éxito conseguirse sin ratas de laboratorio?

En 1937, una empresa farmacéutica de Estados Unidos introdujo un nuevo elíxir para el tratamiento de las infecciones de garganta y, sin proponérselo, desencadenó una catástrofe de salud pública. Este producto, que no había sido probado ni en seres humanos ni en animales, contenía un solvente que resultó ser tóxico y fallecieron más de 100 personas.

Al año siguiente, el Congreso aprobó la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de Estados Unidos que exigía a las farmacéuticas proporcionar información relacionada con la seguridad a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) antes de vender los nuevos fármacos, lo cual dio inicio a una era de realización de pruebas de toxicidad en animales.

Es posible que ahora esté dando inicio un nuevo capítulo en el desarrollo de los medicamentos. La Ley de Modernización 2.0 de la FDA, la cual se convirtió en ley el año pasado, les permite a los fabricantes de medicamentos recabar información inicial sobre la seguridad y la eficacia con el uso nuevas herramientas de alta tecnología, como los órganos elaborados mediante bioingeniería, los órganos en chips e incluso los modelos de computadora, en vez del uso de animales vivos. El Congreso también asignó cinco millones de dólares a la FDA para acelerar el desarrollo de alternativas a la experimentación con animales.

Otras agencias y países están llevando a cabo cambios parecidos. En 2019, la Agencia de Protección al Medioambiente de Estados Unidos anunció que disminuiría, para eventualmente eliminar, los ensayos en mamíferos. En 2021, el Parlamento Europeo convocó a un plan para eliminar de manera paulatina la experimentación con animales.

Los especialistas señalaron que estas medidas han sido motivadas por una convergencia de factores, entre ellos la evolución de las ideas acerca de los animales y el deseo de que el desarrollo de medicamentos sea más barato y acelerado. Pero lo que al final las está haciendo más viables es el desarrollo de sofisticadas alternativas a la experimentación con animales.

Todavía es pronto para que estas tecnologías, muchas de las cuales deben perfeccionarse, se estandaricen y validen antes de que puedan ser usadas sistemáticamente en el desarrollo de fármacos; e incluso los promotores de estas alternativas reconocen que no es probable que la experimentación con animales desaparezca en un futuro cercano.

No obstante, según los expertos, los métodos que no incluyen animales están recibiendo un gran impulso, cosa que, a fin de cuentas, podría ayudar a acelerar el desarrollo de los medicamentos, mejorar los resultados en los pacientes y reducir la carga que suponen los animales de laboratorio.

“Los animales son simplemente un sucedáneo para predecir lo que ocurrirá con los seres humanos”, señaló Nicole Kleinstreuer, directora del Centro Nacional Interinstitucional del Programa de Toxicología para la Evaluación de Métodos Toxicológicos Alternativos.

“Si podemos llegar a un punto en el que de verdad tengamos un modelo totalmente aplicable al ser humano, entonces ya no necesitaremos la caja negra de los animales”.

Actitudes

Durante décadas, los grupos por los derechos de los animales han estado presionando para que disminuya la experimentación con ellos y se han topado con un público cada vez más receptivo. En una encuesta de Gallup de 2022, el 43 por ciento de los estadounidenses dijeron que la experimentación médica con animales era “moralmente incorrecta”, a diferencia del 26 por ciento que dijo lo mismo en 2001.

La disminución del uso de animales para la experimentación “le concierne a muchas personas por diferentes motivos”, comentó Elizabeth Baker, directora de Política Científica en el Comité de Médicos para una Medicina Responsable, una organización sin fines de lucro que promueve las alternativas al uso de animales en la investigación. “De hecho, la ética animal es un gran motor”.

Pero no es el único. La experimentación con animales también requiere mucho tiempo, es cara y está expuesta al desabasto. El desarrollo de medicamentos en particular está lleno de fracasos, y muchos de los fármacos que parecen ser prometedores en los animales no funcionan en los seres humanos. “Nosotros no somos ratas de 70 kilos”, comentó Thomas Hartung, quien dirige el Centro de Alternativas a las Pruebas con Animales de la Universidad Johns Hopkins.

Además, algunos nuevos tratamientos de última generación se basan en productos biológicos, como los anticuerpos o los fragmentos de ADN, cuyos objetivos pueden ser específicos para los seres humanos.

“Hay mucha presión, no solo por razones éticas, sino también por motivos financieros y para llenar realmente los vacíos de seguridad, para adaptarse a cosas más modernas y aplicables para los seres humanos”, aseveró Hartung.

(Hartung es el inventor que se nombra en una patente de la Universidad Johns Hopkins para la producción de organoides cerebrales. Hartung recibe regalías de la empresa que tiene autorizada la tecnología, misma a la que le proporciona asesoría)

Una biología feliz

En los últimos años, los científicos han desarrollado modos más sofisticados de recrear la fisiología humana en el laboratorio.

Han aprendido a engañar a las células madre para que se ensamblen ellas mismas en una pequeña masa tridimensional conocida como organoide, que presenta algunos de los rasgos básicos de un órgano humano concreto, como un cerebro, un pulmón o un riñón.

Los científicos pueden usar estos órganos en miniatura para estudiar las bases de la enfermedad o para probar tratamientos, incluso en las personas. En un estudio de 2016, los investigadores elaboraron intestinos en miniatura a partir de muestras celulares de pacientes con fibrosis quística y luego utilizaron estos organoides para predecir qué pacientes responderían a los nuevos medicamentos.

Los científicos también están empleando impresoras 3D para producir organoides a escala e imprimir tiras de otros tipos de tejido humano, como el de la piel.

Otro método se basa en “órganos en un chip”. Estos dispositivos, los cuales tienen aproximadamente el tamaño de una batería AA, contienen canales diminutos que pueden recubrirse con diferentes tipos de células humanas. Los investigadores pueden bombear medicamentos a través de esos canales para simular la manera en que podrían viajar por una parte del cuerpo en particular.

En un estudio reciente, la empresa de biotecnología Emulate, que fabrica órganos en chips, usó un hígado en un chip para analizar 27 fármacos muy estudiados. Todos ellos habían superado las pruebas iniciales con animales, pero algunos resultaron ser tóxicos para el hígado humano. El hígado en un chip detectó con éxito hasta el 87 por ciento de los compuestos tóxicos, según informaron los investigadores en Communications Medicine el pasado diciembre.

Los investigadores también pueden vincular distintos sistemas, conectando un corazón en un chip con un pulmón en un chip y un hígado en un chip, para estudiar cómo puede afectar un fármaco a todo el sistema interconectado. “Ahí es donde creo que está el futuro”, dijo Kleinstreuer.

Computación para los compuestos

No para todas las herramientas nuevas se requiere que las células sean verdaderas. También existen modelos computacionales que pueden predecir si es probable que un compuesto con ciertas características químicas sea tóxico, qué cantidad de este llegará a diferentes órganos y la rapidez con la que será metabolizado.

Estos modelos pueden ajustarse para representar diferentes tipos de pacientes. Por ejemplo, un desarrollador de medicamentos podría probar si un fármaco que funciona en adultos jóvenes sería seguro y eficaz en adultos de mayor edad cuya función renal casi siempre está disminuida.

“Si se pueden identificar los problemas lo antes posible mediante un modelo computacional, esto nos ahorra transitar por la ruta equivocada con estas sustancias químicas”, comentó Judith Madden, especialista en “in silico”, o pruebas químicas basadas en computadora que trabaja en la Universidad John Moores de Liverpool. (Madden también es la jefa de redacción de la revista Alternatives to Laboratory Animals).

Algunos de estos métodos se han usado durante años, pero los avances en la tecnología de la computación y en inteligencia artificial están haciendo que sean cada vez más eficaces y sofisticados, explicó Madden.

Se ha visto que las células virtuales también son prometedoras. Por ejemplo, los investigadores pueden elaborar modelos de las células cardiacas por separado mediante “un conjunto de ecuaciones que describen todo lo que sucede en la célula”, señaló Elisa Passini, directora del programa para el desarrollo de medicamentos en el Centro Nacional para el Remplazo, Refinamiento y Reducción de Animales en la Investigación, o NC3Rs, en el Reino Unido.

En un estudio de 2017, Passini, entonces investigadora de la Universidad de Oxford, y sus colegas concluyeron que estas células digitales eran mejores que los modelos animales para predecir si decenas de fármacos conocidos causarían problemas cardíacos en los seres humanos.

Los científicos ahora están construyendo órganos virtuales completos, que eventualmente podrían vincularse entre sí en una especie de humano virtual, agregó Passini, aunque parte del trabajo permanece en etapas iniciales.

A corto plazo, un animal de laboratorio virtual podría ser más factible, dijo Cathy Vickers, la jefa de innovación de NC3Rs, que trabaja con científicos y compañías farmacéuticas para desarrollar un modelo digital de un perro que podría usarse para pruebas de toxicidad de medicamentos.

“Desarrollar un perro virtual sigue siendo un gran reto”, afirma Vickers. “Pero se trata de crear esa capacidad, de crear ese impulso”.

Reducir o sustituir

Según los especialistas, para muchas posibles alternativas al uso de animales se requerirá mayor inversión y desarrollo antes de poder usarlas de manera generalizada. También tienen sus propias limitaciones. Por ejemplo, los modelos de computadora son buenos en la misma proporción que los datos sobre los que están construidos y si hay más datos disponibles sobre ciertos tipos de compuestos, células y resultados que sobre otros.

Según los científicos, por el momento estos métodos alternativos son mejores en la predicción de resultados relativamente simples a corto plazo (como la toxicidad aguda), que en otros más complicados a largo plazo, por ejemplo, si el uso de una sustancia química durante meses o años podría aumentar el riesgo a desarrollar cáncer.

Además, los especialistas discreparon con respecto a la medida en que estos métodos alternativos podrían sustituir los modelos animales. “Estamos trabajando muchísimo hacia un futuro en el que deseamos poder remplazarlos por completo”, señaló Kleinstreuer, aunque reconoció que tal vez se requieran décadas, “si no es que siglos”.

Pero otros afirmaron que estas tecnologías deben verse como un complemento y no como un remplazo de la experimentación con animales. De todos modos, los medicamentos que demuestren ser prometedores en los organoides o en los modelos de computadora se deben probar en los animales, puntualizó Matthew Bailey, presidente de la Asociación Nacional para la Investigación Biomédica, una organización sin fines de lucro que promueve el uso responsable de los animales en la investigación.

“Los científicos todavía deben ver todo lo que ocurre en el organismo complejo de un mamífero antes de que les permitan pasar a la fase de ensayos clínicos en seres humanos”, aseveró Bailey.

Nicole zur Nieden, toxicóloga especializada en desarrollo de la Universidad de California en Riverside, afirmó que incluso este enfoque más conservador podría ser beneficioso.

En concreto, los nuevos planteamientos podrían ayudar a los científicos a descartar un mayor número de compuestos ineficaces e inseguros antes de llegar a los ensayos con animales. Eso reduciría el número de estudios con animales que los investigadores tienen que realizar y limitaría las sustancias químicas a las que se exponen los animales de laboratorio, afirmó, y añadió: “Vamos a poder reducir enormemente el sufrimiento de los animales de experimentación”.

Por Emily Anthes