En un hito para la ELA, un tratamiento ayuda a algunos pacientes a mejorar
El fármaco está dirigido a un pequeño subgrupo de pacientes. Pero el hecho de que la respiración y la fuerza puedan mejorar en algunos de ellos resulta notable en una enfermedad paralizante y, por lo general, mortal
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El tiempo se le estaba agotando a Amanda Sifford; ella y sus médicos podían notarlo. La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), el trastorno neurológico paralizante, le estaba quitando la capacidad de respirar.
En una prueba de respiración, su función pulmonar estaba en apenas el 48% de su capacidad, una caída pronunciada desde el 86% cinco meses antes.
“No podía dar 10 pasos y seguir respirando”, dijo. “Ya no podía subir al cordón”.
Amanda, de 58 años, psicóloga escolar en Cape Coral, Florida, perdió a 14 familiares, entre ellos su padre y su abuelo, a causa de una forma genética rara de la ELA, también llamada enfermedad de Lou Gehrig. Sus síntomas se habían desarrollado de manera gradual, pero su respiración empeoró de forma repentina.
“Fue muy aterrador”, dijo el doctor Nathan Carberry, uno de sus neurólogos en el sistema de salud de la Universidad de Miami. “Me preocupaba que estuviéramos hablando de meses de vida”.
“¿Pensaba en morirme?”, dijo Sifford, haciendo una pausa para recomponerse. “Tenía todo preparado”.
Era mayo de 2023 y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) acababa de aprobar la primera terapia para una forma genética de ELA, aunque los resultados de los ensayos clínicos todavía no habían demostrado que el fármaco fuera eficaz.
El fármaco, tofersen, fabricado por Biogen y comercializado como Qalsody, apunta a la forma de la ELA que ella heredó, por lo que los doctores Carberry y Michael Benatar, director del centro de la ELA de la Universidad de Miami, se apuraron para montar una clínica donde administrarlo.
Ella empezó a recibir tofersen todos los meses, a través de infusiones en el canal raquídeo.
Tardó en notarse algún beneficio y, meses después de iniciar el tratamiento, tuvo inflamación en la médula espinal, un efecto adverso grave que obligó a suspender el fármaco de manera temporaria. Pero, de forma gradual, su respiración, su fuerza muscular y su movilidad dejaron de empeorar y luego mejoraron. Ese tipo de resultados es notable para una enfermedad que casi siempre provoca un deterioro continuo y la muerte.
En enero, en el centro de Miami, alcanzó un 63% en la prueba de capacidad pulmonar, el valor más alto desde que comenzó con tofersen en julio de 2023. “¿Podés creerlo?”, gritó Anne-Laure Grignon, gerente senior de proyectos, mientras la abrazaba llorando.
Tofersen está dirigido solo a alrededor del 2% de los pacientes con ELA, aquellos cuya enfermedad es causada por una mutación en el gen SOD1. (Alrededor del 90% de los casos no tiene una causa genética conocida; el resto se debe a otras mutaciones). El fármaco reduce los niveles de una forma tóxica de la proteína SOD1.
A pesar de que se trata de un grupo reducido, la evidencia de que algunos pacientes están mejorando —y que otros no están empeorando— está generando entusiasmo y optimismo entre quienes enfrentan una enfermedad que reduce la capacidad de caminar, hablar y respirar, y que suele ser mortal en unos cinco años.
Muchos especialistas habían esperado que, si el tofersen funcionaba, solo frenara el deterioro, no que lo detuviera ni lo revirtiera.
“Los que tratamos a pacientes con ELA nunca vemos mejoras”, dijo el doctor Timothy Miller, investigador principal del ensayo de tofersen y neurólogo en WashU Medicine en St. Louis. Los pacientes con la forma de progresión más rápida de la ELA causada por SOD1, la variante más común en América del Norte, suelen morir en el plazo de un año.
Cuando se aprobó el tofersen, los resultados no habían demostrado que funcionara mejor que un placebo. Pero como reducía los niveles de una proteína que indica daño en las neuronas, la FDA le dio una aprobación acelerada, con la condición de que Biogen hiciera otro estudio para comprobar si el fármaco podía frenar la ELA.
Ahora, empieza a haber evidencia. Un estudio que siguió a 46 pacientes durante unos tres años encontró que casi el 20% mejoró en respiración, fuerza y función.
Aunque alrededor del 75% no se estabilizó ni mejoró, su deterioro fue más lento de lo esperado, dijo el doctor Miller, cuyo laboratorio desarrolló el tofersen junto con Biogen e Ionis Pharmaceuticals. Eso fue especialmente claro cuando los pacientes recibieron el tratamiento desde el inicio, en lugar de empezar con placebo durante seis meses. En los casos de progresión rápida, quienes recibieron tofersen desde el principio vivieron unos tres años más que los que lo empezaron tarde.
“Esto nos dice que la ELA es tratable”, dijo el doctor Miller.
Rickey Malloy, de 44 años, de Hillsboro, Illinois, empezó con tofersen semanas después de su diagnóstico en julio de 2023. En ese momento cojeaba, usaba un soporte para el pie y necesitaba ayuda para subir escaleras y escalones. Ahora, dijo, la mayoría de esos problemas se estabilizaron o mejoraron.
“Estoy avanzando”, dijo. “No hay una solución de un día para el otro y va más lento de lo que me gustaría, pero estamos llegando”.
Paula Trefiak, de Regina, Saskatchewan, creció en una familia en la que la ELA era tan frecuente que, de chica, aprendió a caminar empujando las sillas de ruedas de sus parientes y a leer sosteniendo los diarios para un primo afectado. 26 familiares murieron por ELA, incluido su padre, que falleció a los 56 años.
A los 20, empezó a tener espasmos musculares. Amante del ballet, al que practicaba de manera amateur, tuvo que dejarlo por problemas de equilibrio. Más adelante, también tuvo que abandonar su trabajo como técnica en emergencias médicas.
Empezó a participar en el ensayo con tofersen poco después de recibir el diagnóstico, en 2016, pero no recibió la dosis completa hasta 2019. Con el tiempo, su respiración y su fuerza mejoraron. Ahora, “puedo ponerme en puntas de pie”, como una bailarina, contó.
Tiene 44 años, una edad a la que nunca pensó que iba a llegar, ya que la mayoría de las mujeres de su familia con ELA murieron antes.
Su hijo, de 18 años, supo recientemente que tiene la mutación SOD1, aunque todavía no presenta síntomas.
“Tenía ese miedo de pensar ‘Dios mío, este diagnóstico va a ser devastador’”, dijo. “Pero él no deja de decirme: ‘Mamá, esto no es lo mismo que te tocó a vos. Ahora tengo una enfermedad tratable’”.
A pesar de décadas de investigación, solo hay otros dos tratamientos aprobados específicamente para la ELA: el riluzol, que puede extender la supervivencia algunos meses, y el edaravona, que puede frenar la progresión en aproximadamente un 33%.
Otro fármaco, Relyvrio, fue aprobado en 2022, pero se retiró en 2024 después de fracasar en un ensayo de gran escala.
Con respecto al tofersen, “todavía hay mucho que tenemos que aprender”, dijo Benatar, coautor del estudio reciente sobre el fármaco. “Por más entusiasmo que tengamos al ver que algunos pacientes mejoran, todavía es temprano para entender qué significa eso. ¿Se va a sostener en el tiempo? ¿La enfermedad va a avanzar de otras maneras, más allá de lo que mejoró?”.
Y, agregó, “puede haber efectos adversos graves que tenemos que detectar, tener en cuenta e intentar controlar”.
Los más graves han estado relacionados con inflamación de la médula espinal o de la raíz nerviosa. Sifford desarrolló ambos, lo que puede provocar debilidad, hormigueo y dolor.
Cerca de un año después de empezar el tratamiento, mientras estaba en un bote, llamó al doctor Carberry y le dijo: “Se siente como si tuviera una corriente eléctrica en todo el cuerpo”.
“Bajate del bote y andá al hospital”, le respondió.
Necesitó múltiples tratamientos con corticoides y un fármaco de inmunoterapia.
“Hasta ahora tuvo la reacción inflamatoria más severa”, dijo Carberry. “Estábamos muy preocupados porque su respiración era muy frágil”.
Con el tiempo, pudo retomar el tratamiento con tofersen, combinándolo con corticoides administrados en el canal raquídeo antes de cada infusión, además de un tratamiento de inmunoterapia cada seis meses.
Benatar está estudiando si el tofersen podría retrasar o incluso prevenir la ELA en personas portadoras de la mutación SOD1 que todavía no tienen síntomas, pero cuyos niveles de proteína vinculados a la enfermedad ya están elevados.
Otra gran pregunta es si el fármaco podría servir también para otros pacientes con ELA, aquellos que no tienen la mutación SOD1. Miller y Biogen iniciaron recientemente un pequeño ensayo clínico en esa dirección, basado en evidencia que sugiere que algunos pacientes con ELA también presentan proteínas SOD1 mal plegadas, aun sin tener la mutación.
Pero no está claro si esas proteínas tienen un rol en la aparición o la progresión de la enfermedad.
“Está lejos de ser un éxito seguro”, dijo Stephanie Fradette, responsable de desarrollo neuromuscular de Biogen. “Pero es una hipótesis importante que vale la pena evaluar”.
El precio de lista del tofersen ronda los US$15.500 por dosis mensual, lo que lo vuelve prácticamente inaccesible sin cobertura médica. Muchos médicos han tenido que enfrentarse a aseguradoras que se negaban a cubrirlo. Biogen señaló que ofrece ayuda para copagos y programas de acceso gratuito para pacientes que califican.
En enero, el equipo médico de Miami sometió a Sifford a una evaluación exhaustiva, que incluyó pruebas cognitivas y la recolección de lágrimas para analizar proteínas asociadas a la ELA.
Meses antes de comenzar con el tratamiento, su respiración era tan precaria que apenas podía mantener una conversación. Sus médicos le colocaron un puerto para alimentación por sonda, ante el temor de que, si más adelante lo necesitaba, su función pulmonar no le permitiera someterse a la cirugía.
También empezó a usar un ventilador portátil no invasivo, al que llamó “Vinny”, y cada vez lo necesitaba más.
Ahora lo usa con menos frecuencia.
Aproximadamente dos meses después de iniciar el tratamiento, sus valores respiratorios dejaron de empeorar. Por esa misma época, logró un pequeño hito: pudo subir al cordón de la vereda frente a un restaurante en Cape Coral.
Alrededor de un año después, sus controles empezaron a mostrar mejoras. El verano pasado, en un bar de Key West, logró bailar por primera vez en años, moviéndose al ritmo de una canción de Lou Rawls, mientras un camarero le sostenía las manos para evitar que se cayera.
Sin embargo, el tofersen no mejoró todos sus síntomas. La enfermedad avanzó hacia los músculos de la garganta, lo que dificulta tragar y hace que su voz suene arrastrada.
“El problema en el habla es algo nuevo, lo que muestra que algunas partes de la enfermedad se frenaron o mejoraron, pero otras no”, explicó Benatar.
Según dijo, el fármaco parece tener más dificultades para llegar a los músculos de la lengua, la garganta y la cara, posiblemente porque no se distribuye con la misma eficacia desde el punto donde se realiza la infusión en la columna.
Carberry quiere aumentar la frecuencia de las infusiones a cada tres semanas —algo que ya hizo con otro paciente—, con la esperanza de que una mayor cantidad de fármaco llegue a esos músculos, que son clave para la respiración. Pero el seguro no cubriría ese esquema, por lo que planea implementarlo como parte de un ensayo clínico.
“No nos alcanza con poner un cartel de ‘misión cumplida’”, dijo. “El medicamento no es perfecto. La enfermedad es devastadora”.
Durante una de las evaluaciones, Carberry utilizó dispositivos para medir la función del nervio motor. La ELA es, en algún punto, un tira y afloja entre la degeneración nerviosa y la regeneración, explicó: el objetivo es que la regeneración supere al daño.
Mientras en la pantalla se veían líneas vibrantes, señaló: “No estamos viendo mucha degeneración activa y sí algo de regeneración, lo cual es muy alentador”.
Después de las pruebas y de la infusión del día siguiente, Sifford estaba exhausta, pero agradecida.
“He tenido la oportunidad de ayudar a encontrar un tratamiento para algo que mató a mi padre y a mi abuelo”, dijo, señalando el anillo de secundaria de su padre.
Y agregó:
“Estoy viva”.
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