Desarrollan una prometedora estrategia para la ELA a partir de células madre de pacientes

MADRID, 5 Ago. 2025 (Europa Press) -

Investigadores de la Universidad Case de la Reserva Occidental (Estados Unidos) han utilizado células madre de pacientes con un tipo muy raro de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) para atacar un gen clave que contribuye a la enfermedad, una estrategia en la que confían para el desarrollo de futuras terapias.

Aunque el trabajo, publicado en 'EMBO Molecular Medicine', se centró en pacientes con un tipo hereditario de ELA causado por la mutación en la proteína B de membrana asociada a vesículas (gen VAPB), más frecuente en Brasil, sus autores destacan que podría ayudar a sentar las bases para ensayos clínicos con información genética.

Según han explicado, el gen VAPB proporciona instrucciones para la producción de una proteína que ayuda a conectar diferentes partes de la célula para que puedan comunicarse y responder al estrés. "Esto es especialmente importante en las células nerviosas", ha apuntado la investigadora principal, Helen Cristina Miranda, que ha precisado que, al deteriorarse, las neuronas se vuelven más vulnerables a la degeneración.

Para el estudio, utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés), un tipo de célula creada en el laboratorio a partir de la piel o la sangre de una persona que puede transformarse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo. Las iPSC de los pacientes de ELA sirvieron para cultivar sus neuronas motoras en una placa de cultivo, lo que permitió a los científicos estudiar la enfermedad con células humanas reales.

Entre los hallazgos, los investigadores descubrieron cómo una mutación en el gen VAPB puede interrumpir la comunicación entre partes clave de la célula, específicamente entre el retículo endoplasmático (RE), que actúa como centro de control de calidad de la célula, y las mitocondrias, que generan la energía que las células necesitan para vivir y realizar sus funciones.

Esta alteración conduce a la activación crónica de un mecanismo de protección llamado respuesta integrada al estrés (ISR, por sus siglas en inglés), que pese a que en un principio es útil, a largo plazo reduce la producción de proteínas y perjudica la supervivencia celular, dañando en última instancia las neuronas motoras y contribuyendo a esta rara forma hereditaria de ELA.

A este respecto, identificaron la ISR como un potencial objetivo terapéutico. "También demostramos que bloquear esta respuesta al estrés puede revertir el daño en el laboratorio, un paso prometedor hacia futuros tratamientos", ha resaltado Miranda, profesora asociada de genética y ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la Universidad Case de la Reserva Occidental.

A partir de estos resultados, el equipo se ha propuesto continuar estudiando la respuesta de las neuronas motoras de la ELA al estrés. "Actualmente estamos probando inhibidores de ISR en modelos neuromusculares más complejos y explorando cómo este enfoque podría beneficiar a otros subtipos de ELA", ha detallado Miranda.

El jefe clínico de Neurología del Hospital Universitario de Donostia, Adolfo López de Munuain Arregui, ha destacado en declaraciones a SMC España que este es un estudio "sólido" pero con "limitaciones", al tratarse de una recreación artificial de lo que ocurre 'in vivo'.

Según ha detallado, los resultados del trabajo pueden abrir la puerta a aproximaciones terapéuticas con inhibidores de la respuesta integrada al estrés, como la molécula ISRIB o similares, así como a intentar analizar en contexto clínico cuál es el peso de este mecanismo en casos de ELA esporádicas, de cara a estratificar los pacientes en los ensayos.

Aun así, ha puntualizado que el modelo empleado por los investigadores, que utilizaron motoneuronas derivadas asumiendo que este trastorno se produce 'in vivo' en estas células, conlleva limitaciones al obviar que es posible que existan mecanismos similares en células de soporte de la glía.

Por ello, ha instado a analizar el efecto de la mutación en células musculares y de la glía para ver el efecto mediante mutación condicionada en una única estirpe celular en otros modelos animales.

Por su parte, el profesor investigador Ramón y Cajal en la Universidad de Barcelona Juan Alberto Ortega Cano ha explicado a SMC España que el estudio aporta como novedad la asociación directa entre la disfunción mitocondrial, mutación-específica, por la reducción en su contacto con el retículo endoplasmático, y una mayor activación de la ISR.

"Queda por entender cómo, mecanísticamente, la reducción en el contacto entre retículo endoplásmico y mitocondria causada por la mutación genera mayor estrés en estos compartimentos, lo cual lleva a una activación más elevada de la ISR", ha añadido el experto, que destaca entre las limitaciones que los resultados se centren en un subtipo genético de ELA que representa a menos del 1% de los pacientes.

Para Ortega, las implicaciones clínicas del estudio son "claras", ya que apoya el estratificado tratamiento de la ELA en función de la genética del paciente, y propone la modulación de la ISR como una diana terapéutica viable en subgrupos específicos, algo especialmente relevante tras el fracaso de ensayos clínicos con inhibidores de ISR en poblaciones no estratificadas.

"Además, se deberá estudiar en profundidad cómo estos tratamientos pueden corregir la degeneración de las neuronas motoras sin afectar a cómo lidian con el estrés celular el resto de las células del cuerpo", ha finalizado el especialista.

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