Salud. Por qué los especialistas creen factible que la inflamación en el cuerpo podría ser una de las causas de la depresión

WASHINGTON.- Uno de cada cino ciudadanos norteamericanos experimenta algún “trastorno depresivo mayor” en algún momento de su vida, y muchos no encuentran solución en los tratamientos farmacológicos actuales. Pero ahora los investigadores han identificado un origen inesperado para ese problema: la inflamación corporal.

La inflamación en el cuerpo puede desencadenar o exacerbar la depresión en el cerebro de algunos pacientes. Y los ensayos clínicos sugieren que apuntar al proceso inflamatorio puede ser un tratamiento más preciso para resolver o paliar la depresión.

El hallazgo podría revolucionar el tratamiento médico para la depresión, una enfermedad muy dificil de tratar que no siempre responde a los fármacos convencionales. Si bien algunas drogas existentes tienen efectos sobre los neurotransmisores, las nuevas investigaciones sugieren que los procesos inflamatorios pueden profundizar el comportamiento depresivo de algunos pacientes.

Al parecer, los agentes inflamatorios presentes en la sangre pueden romper la barrera entre el cuerpo y el cerebro, causando neuroinflamación y alterando circuitos neurales claves. Y en personas con riesgo de depresión, la inflamación puede desencadenar la aparición de esa patología.

La investigación sugiere que solo un subgrupo de los pacientes depresivos -alrededor del 30%- tienen un elevado grado de inflamación, una condición también vinculada con una menor respuesta a los antidepresivos. Ese subgrupo de personas con proceso inflamatorio en curso podría ser la clave para desentrañar las diferencias entre los mecanismos subyacentes a la depresión y ayudar a personalizar el tratamiento de cada paciente.

“Cuando se activan esas vías inflamatorias en el cuerpo y el cerebro pueden producirse síntomas depresivos”, dice Charles Raison, profesor de psicología, ecología y psiquiatría de la Universidad de Wisconsin en Madison.

El desafío de tratar la depresión

La depresión es un factor de riesgo en sí mismo para el desarrollo de otras enfermedades y trastornos, como la obesidad, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos respiratorios crónicos y la artritis. Además, la depresión es la principal causa de suicidio.

Pero la depresión de una persona no es necesariamente igual que la de otra. “La depresión no es una especie de trastorno genérico que tiene el mismo origen en todas las personas”, dice Andrew Miller, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory. “Se manifiesta de manera diferente, dependiendo de cada persona y de lo que esté experimentando”.

Los nueve criterios de síntomas de la depresión -estado de ánimo depresivo, disminución del placer, cambio de peso, cambio de sueño, letargo, sentimientos de inutilidad, problemas de atención, trastorno psicomotor o pensamientos suicidas-, tienen 227 combinaciones posibles cuyo diagnóstico es un “trastorno depresivo mayor”, también conocido como “depresión clínica”, aunque algunas combinaciones son más comunes que otras. Por eso a muchas personas les cuesta encontrar un tratamiento que les funcione.

Los antidepresivos, el tratamiento estándar para la mayoría de los trastornos depresivos, están diseñados para regular la función de ciertos neurotransmisores -serotonina, dopamina y norepinefrina-, pero solo el 30% de los pacientes experimentan mejoría después del tratamiento. Si bien muchos otros pueden encontrar un alivio parcial con la suma de antidepresivos y psicoterapia conductual, se estima que el 50% de los pacientes deprimidos reciben un tratamiento inadecuado y el 30% son resistentes a los tratamientos actuales.

Los tratamientos más nuevos, como la ketamina, ayudan a algunas personas, pero conllevan sus propios problemas y efectos secundarios.

Cuerpo inflamado, cerebro deprimido

La inflamación es la respuesta del sistema inmunitario para proteger al organismo de patógenos, lesiones y toxinas. Pero la inflamación crónica, que puede ser causada por el estrés, la mala alimentación, un estilo de vida poco saludable o enfermedades autoinmunes, puede dañar las células y los órganos y aumentar el riesgo de una larga lista de problemas de salud.

Varios estudios muestran que las personas con depresión suelen tener una mayor inflamación corporal que los sujetos no deprimidos, incluida mayor presencia de citoquinas inflamatorias y de proteína C reactiva, que es producida por el hígado en respuesta a la inflamación y que circula por la sangre. Los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen tasas extraordinariamente altas de depresión. Y las muestras post mortem del cerebro de personas que murieron por suicidio develan una mayor activación de las células inmunitarias del cerebro, que son las encargadas de liberar agentes inflamatorios.

Y lo que más importante todavía es que los medicamentos “proinflamatorios” pueden inducir la depresión, lo que sugiere la existencia de un vínculo causal entre inflamación y depresión. En un estudio trascendental publicado en la revista científica New England Journal of Medicine, Miller y sus colegas realizaron un estudio doble ciego de 40 pacientes con cáncer que recibían tratamiento con interferón-alfa, una citocina inflamatoria.

Aunque al empezar ninguno de los pacientes tenía depresión, el agente inflamatorio tuvo un efecto sorprendente: muchos se deprimieron, un hecho que se corrobora sistemáticamente.

“Los pacientes lo advierten casi de inmediato, y nos dicen: ‘Desde que tomo esto, no sé lo que me pasa, no sé por qué me siento así’,” dice Miller.

La inflamación modifica los circuitos cerebrales y el comportamiento

Desde un punto de vista evolutivo, señala Miller, la inflamación puede ser una forma de comunicación entre el sistema inmunitario y el cerebro. Cuando los animales sufrían una herida o luchaban contra una infección, el cerebro y el sistema inmunitario trabajaban en conjunto para frenar el comportamiento natural del animal y permitir una recuperación más rápida.

Pero para los humanos de hoy, que viven en entornos más higiénicos y con causales relativamente nuevas de inflamación -alimentos poco saludables o un estilo de vida sedentario, entre otras-, esa primitiva respuesta inmunitaria resulta menos adaptativa a las circunstancias concretas, ya que es menos probable que la inflamación sea producto de una infección o una herida.

“El ser humano actual lleva una vida físicamente mucho menos activa, comemos toneladas de carbohidratos, tenemos sobrepeso, y eso nos está matando”, apunta Miller. “La inflamación general del cuerpo nos está matando, y una de las formas en que nos mata es afectando el cerebro”.

Pero desentrañar la forma en que la inflamación influye en la depresión es muy complejo. La inflamación puede estar potenciando la anhedonia -la reducción del placer, síntoma típico de la depresión-, o puede estar provocando una ralentización psicomotora o del pensamiento.

Las personas que reciben fármacos proinflamatorios como el interferón-alfa tienen menor respuesta en áreas del cerebro asociadas con la recompensa, como el cuerpo estriado ventral. La inflamación también parece disminuir la liberación de dopamina, un neurotransmisor asociado a la recompensa y el movimiento.

Al mismo tiempo, la inflamación reduce las conexiones funcionales entre el cuerpo estriado ventral y la corteza prefrontal, que son partes importantes del circuito de recompensa del cerebro.

Una barrera hematoencefálica con filtraciones

La inflamación elevada y prolongada puede hacer que se vuelva más permeable la barrera hematoencefálica, que normalmente protege el delicado cerebro de las moléculas potencialmente dañinas que lleva y trae el torrente sanguíneo. Pero cuando la inflamación es crónica, las células inmunitarias de la sangre se adhieren a la barrera de los vasos sanguíneos, donde liberan moléculas inflamatorias de manera constante. Esas moléculas pueden activar las células inmunitarias especializadas del cerebro que se encuentran del otro lado de la barrera, llamadas microglias, y estas liberan sus propios agentes inflamatorios, causando un fenómeno llamado neuroinflamación.

Curiosamente, existen diferencias de género en el impacto de la inflamación sobre la barrera hematoencefálica. En un estudio de 2022 donde los investigadores realizaron experimentos similares en ratones hembra, descubrieron que el estrés social crónico provoca filtraciones en la barrera hematoencefálica de otra parte del cerebro: la corteza prefrontal, un centro relacionado con el estado de ánimo. Las muestras de tejido cerebral post mortem de mujeres con depresión revelaron alteraciones vasculares similares en la barrera hematoencefálica cercanas a la corteza prefrontal.

Esos resultados sugieren un posible mecanismo por el cual el proceso inflamatorio del cuerpo puede afectar ciertas partes del cerebro relacionadas con la depresión, como el cuerpo estriado ventral y la corteza prefrontal: una barrera hematoencefálica con filtraciones puede causar cambios neuroinflamatorios en las neuronas cercanas al así llamado circuito de recompensa.

La acción coordinada de los sistemas inmunitario, vascular y nervioso también subraya que la depresión es un problema de todo el cuerpo, que requiere un enfoque orgánico integral.

¿Tratar la inflamación puede ser efectivo contra la depresión?

Si la inflamación puede inducir o exacerbar la depresión y sus síntomas, reducir la inflamación podría mitigarla.

De hecho, aunque la inflamación fuera solo un elemento que modifica o potencia la depresión, y no su causa, “es importante ocuparse de ella, para que el tratamiento logre para restablecer el circuito y lo que ocurre en el cerebro”, dice Eleonore Beurel, profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami.

Los medicamentos antiinflamatorios, usados solos o junto con un antidepresivo estándar, pueden ayudar a algunos pacientes con depresión. Un metanálisis de 2019 que estudio los resultados de casi 10.000 pacientes de 36 ensayos clínicos aleatorios reveló que diferentes agentes antiinflamatorios, incluidos los AINE (antiinflamatorios no esteroides), los inhibidores de citoquinas y las estatinas, pueden mejorar los síntomas depresivos.

Sin embargo, otros ensayos clínicos recientes y de gran alcance que probaron con medicamentos antiinflamatorios no revelaron ninguna mejoría significativa en los pacientes con depresión.

Parte del problema es que los tratamientos antiinflamatorios deben dirigirse solo a pacientes con inflamación elevada, y no usarse como un enfoque terapéutico único para todos, porque la depresión es una patología muy heterogénea. La mayoría de los ensayos clínicos no están diseñados para comparar los niveles de inflamación de los pacientes, pero el análisis a posteriori de los datos experimentales sugiere que los antiinflamatorios tienen mayor efecto en los pacientes deprimidos que tienen inflamación elevada, señala Miller.

Los ensayos de investigación futuros deben considerar la heterogeneidad de los pacientes y sus diferentes tipos de depresión, así como su perfil inflamatorio. Hacer mediciones más precisas de los síntomas específicos afectados por la inflamación, como la anhedonia y la ralentización psicosomática, también puede desentrañar los efectos más sutiles de cada tratamiento.

“Hemos llegado a un punto de inflexión”, señala Miller y añade: “Ya sabemos lo suficiente sobre este punto como para empezar a enfocarnos en el sistema inmunológico y sus efectos posteriores en el cerebro, y así poder tratar la depresión. En ese punto estamos.”

Cómo manejar la inflamación de nuestro cuerpo

Todos los expertos coinciden en que las personas no deben tomar antiinflamatorios sin consultar previamente con su médico, quien puede indicar, por ejemplo, un análisis de sangre de proteína C reactiva para medir el nivel de inflamación general del cuerpo.

“Hay muchísimos pacientes que no responden a los antidepresivos”, dice Ole Köhler-Forsberg, médico y profesor adjunto de psiquiatría de la Universidad de Aarhus, que además de antidepresivos también les receta a sus pacientes medicamentos antiinflamatorios. “La gran pregunta, entonces, es cómo mejorar los resultados de los antidepresivos en cada paciente en particular”. O sea que adaptar el tratamiento de manera holística para cada paciente puede mejorar los resultados.

Con nuevos ensayos clínicos se podrían detectar marcadores inflamatorios que permitan diferenciar la efectividad de los tratamientos contra la depresión. Si efectivamente logran identificarlo, “sería el primer biomarcador real en psiquiatría”, señala Raison. “Hace 50 años que estamos buscando biomarcadores, hasta ahora sin suerte. Irónicamente, al parecer no sería una sustancia química del cerebro”.

Hasta entonces, dice Miller, “se obtienen muchos mejores beneficios introduciendo cambios en el estilo de vida que ingiriendo suplementos o cualquier otro medicamento de venta libre de los que existen actualmente”.

Entre esos cambios provechosos, Miller señala:

• Ejercicio físico: se ha demostrado repetidamente que la actividad física tiene efectos antiinflamatorios y es antidepresiva en sí misma.
• Cambios en la dieta: las principales fuentes de inflamación del cuerpo son el intestino y microbioma, “por eso les recomiendo a mis pacientes que reduzcan la ingesta de carbohidratos”, dice Miller. “Los años pasan y la dieta mediterránea se sigue imponiendo como la más saludable”, apunta el especialista.
• Mayor actividad social: la soledad está vinculada con altos niveles de inflamación, así que  cuantos más compromisos sociales, menor será la inflamación del cuerpo.
• Dormir bien: las perturbaciones del sueño aumentan el riesgo tanto de inflamación sistémica como de caer en depresión.

Para los pacientes con trastorno depresivo mayor, introducir cambios en el estilo de vida puede hacerse muy cuesta arriba, señala Köhler-Forsberg, pero intentarlo puede ayudarlos a desarrollar mayor resiliencia y a prevenir las recaídas cuando mejoren y tengan la energía para hacer otros cambios.

“Trata de modificar los comportamiento que promueven la inflamación crónica es una excelente decisión para ayudar a paliar la depresión”, sugiere Raison.

Richard Sima

(Traducción de Jaime Arrambide)